Способ получения производных -( -пира-зОлил)-пиРидАзиНА или иХ СОлЕй C фАРМАцЕВТи-чЕСКи пРиЕМлЕМыМи КиСлОТАМи Советский патент 1981 года по МПК C07D403/04 A61K31/501 A61P9/12 

где значения R , и fCb приведены выше, подвергают взаимодействию с гидразином общей формулы МНКг;НКв, где R и R указаны выше, или с амином общей формулы , где R и указаны выше, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой.

Исходные соединения общей формулы II, в которых R представляет собой атом водорода, С.ц -алкильную группу, в то время как R отличается по своему значению от атома хлора или метоксигруппы, могут быть соответственно получены путем взаимодействия З-хлор-6-пиридазинилгидразина с 2-R -1,3-пропанд1- оном или со сложным эфиром ft -кетокарбоновой кислоты, или с нитрилом Э --кето(или имино)карбоновой кислоты в присутствии или в отсутствии растворителя. В качестве растворителей для этой цели предпочтительно используют низшие алифатические спирты, и реакцию проводят при 50-100°С.

Соединения общей формулы II, где R представляет собой атом хлора или брома, могут быть получены путем взаимодействия соединений общей формулы И, в которых R представляет собой атом водорода, с соответствующим галогеном или галоидирующим агентом, например с сульфурилхлоридом, при 50-150 С.При проведении этой реакции в качес1ве растворителя используют галоидированные углеводороды, например хлороформ или четыреххлористый углерод.

Соединения общей формулы II, где R представляет собой нитрогруппу, могут быть получены путем нитрования соединений общей формулы II, где R обозначает атом водорода, нитрующей смесью или смесью азотной кислоты и уксусной кислоты, предпочтительно при 0-50°С.

Соединения общей формулы II, где R представляет собой аминогруппу, . получают путем дёфталоилирования соответстсвующих фталимидных производных гидразинов, причем эту реакцию проводят в среде низшего алифатического спирта, используемого в качестве растворителя, при температуре кипения ре.акционной смеси.

Соединения общей формулы II, где R представляет собой атом хлора, получают Путем взаимодействия соеди; нения общей формулы I I , в котором R представляет собой гидррксильнук группу, с подходящим хлорирующим агентом, например с хлорокисью фосфора, пятихлористым фосфором или же, их смесью, предпочтительно при 30120с, в некоторых случаях в присутствии акцептора образующейся кислоты например в присутствии третичного амина, такого как диметиланилин.

Соли соединений общей формулы Т с кислотами получают следующим путем Свободное основание общей формулы 7 растворяют в подходящем органическом растворителе, например в метаноле, этаноле, изопропаноле или диэтиловом эфире, и к полученному раствору прибавляют раствор желаемой неорганической кислоты в метаноле, этаноле или диэтиловом эфире или расворе желаемой органической кислоты в метаноле, этаноле, изопропаноле, диэтиловом .эфире или ацетоне соответственно, причем прибавление упомянутого раствора кислоты осуществляют постепенно (по каплям) и при охлаждении. Выпадающий в осадок продукт отделяют от маточного раствора фильтрова.нием и затем, если необходимо, перекристаллизовывают. в качестве , неорганических кислот для солеобразования удобно использовать хлористоводородную кислоту. Примерами органических кислот, пригодных для образования фармацевтически приемлемых солей соединений формулы 1, могут служить винная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, метансуль|фокислота, этансульфокислота или

п-толуолсульфокислота.

Гипотензионное (понижающее артериальное давление) действие соединений, получаемых в соответствии с предлагаемым изобретением, демонстрировалось на .кошках обоего пола, весящих 2-4 кг, наркотизированных внутрибрниыинным введением 30 мг/кг Пентобарбитала (5-этил-5-(1-метилбутил)-барбитуровой кислоты). Испытуемые вещества вводят животным в дозах 5, 2,5 и 1 мг/кг соответственно, причем в качестве эталонного вещества сравнения используют препарат Гидралазин (гидрохлорнд-1-гидразинофталазина). Гипотензивное действие нескольких веществ, получаемых в соответствии с предлагаемым изобретением, показано в табл.1.

Гипотензивное действие вещества 44 также изучают на спонтанно (самопроизвольно) возникшей гипертонии (Вистар-Окамото) у крыс. Систолическое кровяное давление измеряют в каудальной артерии непрямым методом после перорального введения указанного соединения подопытным крысам. Вещество 44, когда его вводят в дозе, равной дозе Гидралазина, показывает ту же эффективность в отношении снижения артериального давления и ту же продолжительность действия. Существенное преимущество вещества 44 по сравнению с гидралазином состоит в его необычной низкой токсичности и в том, что оно не вызывает тахикардии. Другие достоинства и (Преимущества вещества 44 обнаруживаются прежде всего в случае ренальной (почечной) гипертонии, за счет

того, что вещество 44 оказывает ингибирующее действие на катаболизм простагландина.

Ингибирующее действие предлагаемых соединений в отношении фермента простагландин-А иэомеразы (ПГАИ) измеряется по методу Джонса и др. (н.а препарате простагландин-А изомеразы, полученном из свиной плазмы крови). Ингибирующее действие тех же соединений на фермент простагландиндегидрогеназу (ПГДГ) определяется по методу Марраззи и Мачинского (на препарате ПГДГ из свиного легкого) .

В табл. 2 приведены данные, отражающие ингибирукядее действие нескольких целевых продуктов на простагландин-А изомеразу и простагландиндегидрогеназу.

Пример 1. Получение 3-хлор-6-(3,5-дициклопропил-1-пиразолил)-пиридазина.

.Смесь 5,8 г (0,04 моль) 3-хлор-б-пиридазинилгидразина, 6,08 г 1(0,04 моль) 1,З-дициклопропил-1,3-пропандиона и 60 мл этанола нагревают до кипения и .кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч,после чего этанол удаляют при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Выход продукта 8,15 г (78% от теории) . Т. пл. 102-105Рс.

Вещества, полученные в соответствии с, этой методикой, перечислены в табл. 3.

Пример 8.. Получение 3-хлор-(3,5-диметил-4-хлор-1-пиразолил)-пиридазина.

К смеси 10,43 г (.0,05 моль) 3-хло-б-(3,5-диметил-1-пиразолил)-пиридазина и 10.0 мл диэтилового эфира прибавляют по каплям при перемешивании, поддерживая температуру , 13,5 г (0,01 моль) сульфурилхлорида, после чего смесь перемешивают при в течение 1 ч, затем-1 ч при комнатной температуре, доводят до кипения и кипятят с обратным холодильником в течен.ие 2 ч. После охлаждения выпаший кристаллический осадок отфильт.ровывают и перекристаллизовывают из метанола. Выход полученного таким образом продукта 7,85 г (64,5%). Т. пл. 140-1420С.

Пример 9. Получение 3-хлор-6-(3,5-диметил-4-бром-1-пиразолил)-пиридазина.

Смесь 2,09 г (0,01 моль) 3-хлор-6-(3,5-диметил-1-пиразолил)-пиридазина, 21 мл четыреххлористого углерода и 1,96 г (0,011 моль) N-бромсукцинимида кипятят с обра ным холодильником при перемешивании в течение 3 ч. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре четыреххлористым углеродом и перекристаллизовывгиот из этанола.

Выход продукта 1,44 г (50,5% от теоретически возможного),Т.пл. 143145«С.

Пример 10. Получение 3-хлор-6-(3,5-диметил-4-нитро-1-пиразолил)-пиридазина.

К смеси 230 мл концентрированной серной кислоты и 230 мл 100%-ной азотной кислоты прибавляют небольшими порциями 26 г З-хлор-6-(3,5-диметил-1-пиразолил)-пиридазина, непрерывно перемешивая смесь и поддерживая ее температуру в интервале 0-5°С. После завершения прибавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч, затем выливают в 1 л воды и оставляют на ночь в холодильнике. Выпавший кристаллический осадок отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат до постоянного веса. В итоге получают 26,7 г (84,5%) целевого

З-хлор-6-(3,5-диметил-4-нитро-1-пиразолил)-пиридазина. Т. пл. 1641670с.

Пример 11. Получение 3-хлор 6-(4-нитро-1-пиразолил)-пиридазина.

Это соединение получают в соответствии с методикой примера 10, используя в качестве исходного вещества 3,6 г (0,02 моль) З-хлор-6-(1-пиразолил)-пиридазина. Выход целевого продукта 4,05 г (90% от теории). Т. пл. 169-172°С.

Пример 12. Получение 3-хлор-6- (3,5-диэтил-4-нитро-1-пиразолил)-пиридазина.

Это соединение получают в соответствии с методикой примера 10, используя в качестве исходного вещества 2,37 г (0,01 моль) 3-хлор-6-(3,5-диэтил-1-пиразолил)-пиридазина. Выход целевого продукта 1,55 г (55% от теории). Т. пл. .

Пример 13. Получение 3-хлор-6-(3,5-диметил-4-амино-1-пиразолил)-пиридазина.

Смесь 3,54 г (0,01 моль) 3-хлор-6-(диметил-4-фталимидо-1-пиразолил)-пиридазина, 40 мл этанола,и 1,08 т (0,01 моль) 98%-ного гидрдзин-гидрата нагревают до кипения и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего полученную реакционную смесь выливcUOT в 100 мл воды. После охлаждения выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают водой, обрабатывают 10 мл горячего этанола, фильтруют исушат до постоянного веса. Выход целевого З-хлор-6-(3,5-димётил-4-амино-1-пиразолил)-пиридазина 1,8 i- (81% от теории). Т. пл. 165-1680С.

Пример 14. Получение 3-хлор-6- (3-метил-5-с1Мино-1-пиразолил) -пиридазина.

Смесь 14,5 г (0,1 моль) 3-хлор-6-пиридазинилгидразина, 8,5 г (0,1 моль) 3-иминобутиронитрила

150 мл этанола нагревают до кипеия и кипятят с обратным холодильиком в течение 9 ч. После охлаждеия реакционной смеси выпавший крисаллический осадок отфильтровывают, . ромывают на фильтре этанолом и ушат до постоянного веса. Выход цеевого З-хлор-6-(3-метил-5-амино-1пиразолил)-пиридаэина составляет 15,6 г (74,0% от теории).Т.пл. 148ISO C, Солянокислая соль этого соединения плавится при 157-159 С. Пример 15. Получение 3-хлор-6-(3-метил-5-хлор-1-пиразолил)-пиридазина.

К смеси 12,6 г. (0,04 моль) 3-хлор-б-{3-метил-5-окси-1-пиразолил)-пиридазина и 48 мл хлорокиси фосфора, прибавляют по каплям при перемешивании 7,28 г (0,04 моль) диметиланилина, поддерживая температуру на уровне о-с. Прибавление продолжают в течение 1,5 ч, после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем кипятят с обратнымхолодильником в течение 2 ч. Избыток хлорокиси фосфора упаривают при пониженном давлении, остаток после упаривания выливают в холодную воду и оставляют на ночь. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат до постоянного веса. Выход целевого З-хлор-6-(З-метил-5-хлор-1-пиразолил)-пиридазина 10,5 г (93%) Т.пл. 123-126°С.

Пример 16. Получение 3-бензиламино-6-(3,5-дициклопропил-1-пиразолил)-пиридазина.

Смесь 7,82 г (0,03 моль) З-хлор-6- (3, 5-дициклопропил-1-пиразолил) -пиридазина, полученного в соответствии с примером 1, и 7,1 (0,066 моль) бензиламина нагревают при 150°С в течение 8 ч. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают водой, образовавшийся при этом рссщок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Выход целевого 3-бензиламино-6-(3,5-дициклопропил-1-пиразолил)-пиридазина 4,45 г (44,7% от теории). Т. пл. 138-140°С.

Вещества, полученные по примерам 17-24, приведены в табл. 4.

Пример 25. Получение 3-гидраз ино- 6- (3,5-диметил-1-пиразолил)-пиридазина.

Смесь 34,2 г З-хлор-6-(3,5-диметил-1-пиразолил)-пиридазина, 100 мл« 72%-ного гидразин-гидрата и 200 мл диоксана перемешивают при в течение 14 ч, после чего реакцион- ную смесь выливают в 1 л воды и трижды экст Загируют в делительной воронке хлороформом (порциями по 150 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме с целью удаления растворителя. Остаток после упаривания перекристаллизовывают из изопропанола. Выход целевого 3-гидразино-6-(3,5-диметил-1-пиразолил)-пиридазина 27 г (80% от теории). Т. пл. 142-143°С.

Для получения солянокислой соли полученное свободное основание суспендируют в диэтиловом эфире и в суспензию пропускают газообразный хлористый водород до насыщения. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают диэтилрвым зфиром и сушат до постоянного-веса в вакууме. Выход гидрохлорида 4,4 г. Т. пл. 178181°С.

В следующих примерах солянокислые С.ОЛИ (гидрохлориды) или свободные основания получают аналогичным путем (табл. 5).

Пример 42. Получение 3-(1-метилгидразино)-6-(3,5-диметил-1-пи.разолил)-пиридазина.

Смесь 4,17 г (0,02 моль) 3-хлор-6-(3,5-диметил-1-пиразолил)-пкридазина, 42 мл этанола и 2,3 г (0,05 моль) метилгидразина нагревают при кипении в течение 9 ч и после охлаждения реакционную.смесь выливан}т в 100 мл воды. Полученный раствор экстрагируют хлороформом (3 раза по 50 мл) и объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания в вакууме получают остаток, который перекристаллизовывают из смеси изопропанол-петролейный эфир (3:1). Выход целевого 3-(1-метилгидразино)-6.,- (3, 5-диметил-1-пиразолил) -пиридазина 1,9 г (44,5% от теории).Т.пл. 9394°С,

Пример 43. Получение 3-(2-оксиэтилгидразино)-6-(3,5-диметил-1-пиразолил)-пиридазина.

Смесь 2,09 г (0,01 моль) 3-хлорг-6- (3 , 5-диметил-1-пиразолил) -пиридазина, 30 мл этанола и 1,52 г (0,02 моль) оксиэтилгидразина подвергают взаимодействию и обрабатывают по методике примера 42. Выход целевого 3- (2-оксиэтилгидразино)-6-(3,5-диметил-1-пиразолил)-пиридазина 0,3 г (10,5% от теории). Солянокислая соль полученного продукта плавится при 302-305 0.

Пример 44. Получение 3-гид разино-6-(3,5-диметил-4-амино-1-пи|разолил)-пиридазина.

Метод А. Смесь 2,54 г (0,01 моль) 3-x.riop-6- (3, 5-диметил-4-амино-1-пиразолил)-пиридазина, и 10 мл 98%-ного гидразин-гидрата перемешивают при. в течение 3 ч, после чего реакционную смесь выливают в воду. Полученный раствор подвергают непрерывной экстракции хлороформом, органическую фазу сушат, упаривают в ва.кууме и остаток обрабатывают спиртовым раствором хлористого водорода. Образовавшийся при этом осадок отделяют фильтрованием, промывают хлороформом, затем диэтиловым эфиром и сушат до постоянного веса. Выход дигидрохлорида З-гидразино-6-(3,5-диметил-4-амино-1-пираэолил)-пиридазина 1,33 г. Т. пл. 259-26lOc.

Пример 45. 3-(2-Этоксикарбонил-1-гидразино)-6-(3,5-диметил-С -пиразолил)-пиридазин.

Смесь из 2,09 г (0,01 моль) З-хлор-6-(3,5-диметил-б -пиразолил)-пиридазина и 2,1 г (2,0 ммоль) этоксикарбонилгидразида вьщерживается в течение 2 ч при 125-1300с. После охлаждения реакционную смесь перемешивают с 25 мл воды. Полученный осадок отфильтровывают, промывают оводой и 11ерекристал 4изов.ывают из спирта.Выход 1,5 г (54, 3%) ,Т.пл. 1681700с.

Пример 46. Получение 3-(2-трет.бутилоксикарбонил-1-гидразино)-6-(3,5-диметил-4-нитро-1-пиразолил)-пиридазина.

Смесь 2,29 г(9 моль) З-хлор-6- (3, 5-диметил-4-н11тро-1-пиразолил) -пиридазина, полученного в соответствии с методикой примера 10, и 2,64 г (20 ммоль) трет;бутилоксикарбонилгидразина нагревают при 130-с в тече- ние 2 ч. После охлаждения реакционную смесь затирают с 25 мл воды, образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и выделенный осадок |перекристаллизовывают из 40 мл этанола. Выход целевого продукта 1,95 г (59% от теории). Т. пл. 196-198 С.

П р и м е f 47. З-Морфолино-6-(3,5-диметил-4-бром-1-пиразолил)-пиридазин.

Смесь из 2,88 г (10 ммоль) 3-хлор-6(3,5-диметил-4-бром-6 -лиразолил) f -пиридазина и 1,92 г (22 ммоль) морфолина в течение 90 мин выдерживают при . После охлаждения продукт перекристаллизовывают из 85%-ного спирта.Выход - 2,25 г (57%).Т.пл.176178°С.

Соединения, полученные в примерах 1-15, служат исходными веществами в следующих примерах:

Исходное соеди- Получение пронение

дукта (пример, I)

(пример, ) I

116,26

221,27

329

0

431

532

633

713

834

935,

5

новый пример 47 III

1022,23,37

1136

1238

0

1344/А

1424,41

1540

З-Хлор-6-(1-пиразолил)-пиридаэин и З-хлор-6-(3,5-диметил-1-пиразолил)5-пиридазин являются известными соединениями.

Таблица

Таблица2

римечание: H qj-onpenenHeTCH как конИмеется в виду препаративный выход. центрация вещества, обеспечивающая 50%-ное ингибирование функции соответствующего фермента.

Таблица 3

1384792014

мер, .Г

Пример

Соединения Т.пл,,°С 173-Бенэиламино-б-(3,5-диметил-1-пираэолил)-пиридазин 183-(бис(OкGиэтйл)-aминo)-6- (3,5-диJvleтил-l-пиpaэoлил)-пиpидaзин193-Диметиламино-6-(3,5-диметил-1-пиразолил)-пиридазин 203-Циклопропиламино-б-(3,5-диметил-1-пиразолил)-пиридазин 213-Бензиламино-6-(3,5-дифенил-1-пиразолил)-пиридазин 223-(бис - (Оксиэтил)-амино)-6-(3,5-димeтил-4-нитpo-l-пиpaзoлил)-пиpидaзин 23З-Морфолино-6-(3,5-диметил-4-нитро-1-пиразолил)-пиридазин 24З-Морфолино-6-(З-метил-5-амино-1-пиразолил)-пиридазин Препаративные выходы основан Солянокислая соль (гидрохлор ««c«... -.leee --. -в к пример, . соединения .

3-Гидразино-б-(3,5-дициклопропил-1-125-127 -пиразолил)-пиридазин175-178 56,5

3-Гидразино-6-(3,5-дифенил-1-пиразолил) -пиридазин223-225 79,5

З-Гидразино-6-(1-пиразолил)-пиридазин188-190 56,5

3-Гидразино-6-(3,5-диэ.тил-1-пиразо-128-129 g

лил)-пиридазин155-157

3-Гидразино-6-(3,5-диизопропил-1-пиразолил)-пиридазинМасло

3-Гидразино-6-(3,4-триметил-1-пи-152-154 g.Q разолил)-пиридазин237-239

3-Гидразино-6-(3,5-диметил-4-этил-118-121 g -1-пиразолил)-пиридазин212-215

3-Гидразино-6-(3,5-диметил-4-изо-105-107 j 5 пропил-1-пиразолил)-пиридазин185-188

З.-Гидразино-б- (3,5-диметил-4-хлор-пиразолил)-пиридазин195-197 88,5

3-Гидразин6-6-(3,5-диметил-4-бром-184-187 gQ 5 .-1-пиразолил)-Пиридазин21 1-221

. ,.

3-Гидразино-6-(4-иитро-1-пиразолил)-пиридазин208-210 ,0.

3-Гидразино-6-(3,5-диметил-4-нитро-240-242

-1-пиразолил)-пиридазин213-215

Таблица 4

Выход, %

I

, . 172-174 74., 5 92,5 54 218-221 94 171-175 86,5 204-205 40 171-174 72 184-185 76 191-193 55 ) Таблица 5 Т.пл., С I

Препаративные выходы оснований

НХ Солянокислая соль.

Продолжение-табл. 5

Формула изобретения

Способ получения производных 3-(1-пиразолил)-пиридазина общей формулы I

ИГ,.

где Rl атом -водорода, С. -алкил, ,-циклоалкил, фенил; .

R атом водорода, хлор, бром, С.1 -алкил, нитро, амино;

атом водорода, хлор, C,i -алкил. Со,./, -циклоалкил, фенил, амино;

R группа общей формулы

где R и R - одинаковы или различны и обозначают каждый атом водорода, C.ij -алкил, С2 -оксиалкил, -алкоксикарбонил, или группа общей формулы -NKRl, где R и одинаковы или различны и обозначают каждый атом водорода, C -j-алкил.

1-4 -оксиалкил, С. -циклоалкил, бензил, или вместе с атомом азота обозначают морфолил, или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами, отличающийся тем, что Соединение общей формулы

«

JSC,.

(Jl

где значения R , R и R приведены выше, подвергают взаимодействию с гидразином общей формулы , где R и R®yкaзaны выше, или с амином общей формулы NHR , где R и R указаны выше, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М. , 1968, с. 427.