Способ получения лекарственного препарата Советский патент 1978 года по МПК C08L83/07 A61K47/02 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧШ11Я ЛЕКА ЧПГВЕННОГО ПРЕПАРАТА

I

Изобретение относится к области получениа лекарствешюго препарата. Лекарств ешаые препараты, полученные предлагаемым способом, легко вводятся в организм людей и животных.

Известен способ пекарственнрго препарата смешением димешлполисилоксяна, содержащего до 0,5 МОЛ.9& метилвинилсилоксизвеньев, метилгидросилоксана, димепгалеилоксановой смолы, содержащей до 1,2 мол.% метшгеинилсилоксизвеш ев, и платинового атализатора и лекарственного соединения с последующей вулканизацией пол)енной смеси 1.

Однако в случае,-когда лекарственное соединение является ненасыщенным, например З-метокси-19-нор- 17-а-прегна-1,3,5 (10)-триа1-20-ин (листранол) или зтанилэстрадиол,вулканизация смеси затруднена.

Целью изобретения является получение Щ)епарата с длительной отдачей лекарственного соединения.

Предложено в качестве лекарственного соединения использовать жирорастворимые лекарственные соединения с ненасыщенными связями, в качестве йиметилпогаютлоксана 20-100 вес.ч. соединения формулы

(СН2 СН) Sio4 iO )« Si(CH.ipCH.e) (СНз)2(СН2)г

где n 100-1600,

а в качестве Метнлпцфосилоксана 5-15 вес.ч. соеднения формулы

4-йГ- Д

(СНз)2Нв510

л

где и/в 1-2,5, причем имеется не менее 3 мол.% связанных с атомом кремния атомов углерода в молекуле, и дополнительно вводят 5-50 вес сополимера, содержащего а звеньев (СНз)з5Юдр , б звеньев CHj-СН5 Ор.и в звеньев SiOj, причем а + б1в 0,4-1,5, 61 в 0,02-0,5.

Вулканизацию проводят при комнатной температуре или при 60-120° С.

В качестве платинового катализатора может быть использована либо металлическая платина как таковая. Либо плашна на носителях, например на силикагеле или угольном порошке, либо соедииения платины, например гексахлорплатиновая кислота, дихлоридкарбонил платины, дихлориддикарбонил плагины. Соединения платины, которые используются в твердой форме в качестве катализатора, выЭьшают медленное и с трудом поддающееся регулированию гфотекание реакции образования сшитых молекул, цричем реакция может быть прервана легче, чем в случае применения этих катализаторов в растворе. Использованная в качестве катализатора гексахлор платиновая кислота растворяется предпочтительно в изопропаноле, использованнь1е в качестве катализатора гексахлорплатиновая кислота растворяется предпочтительно в изопропаноле, использова шые в качестве катализатора дихлоридкарбон:и1 платины и дихлорид-дикарбоннл платины растворяются в по лидиорганосилоксане,;Содержащим 10-15 моп.% винилыак групп, В качестве жирорастворимых лекарственных соединений с ненасыщешгыми связями согласно изо етению могут быть использованы: 3- метокси-19- нор-17- а- прегиа-1,3,5 (10) -диен- 20 -ин-17-ол(местранол), этинилэстрадиол, 3-циклопеншлокси- 17-а-эгинил-1,3,5 (10)-эстратриен- , 17-а-згшшл-17-/3-окси-4-андростен-3-он(этистерон), 17-/ -окси-6-а-метил-17-а-(1-пропинил)-4-андростен-4-он(диметистерон), 17-/3-окси-17-а-этшпш-19-нор-4-андростен-3-он(норетистерон), 17-/3-ацетокси-17-а- этинил-19- нор-4- андростен- 3- он (норетистеронацетат), 17-)-окси-17-а-этинил-19-нор5(10)-андростен-3-он норэтинодрел), 17- 3-окси-17-а-винил-5(10)-зтреи-3-он(винилзстренолон), 3-(3, 17-|3-диацетокси-17-а-этинил-4-зс1рен(зтинодиоладетат), 17-а-зтинял-19- нор-4 -аняростен-17-/ - ол (линоэстренол), 3- ци лопентилокси- 17 -ацетокси- 17-а-этинил-3,5-зстрадиен(квйнгестаноЛацетат), ди-17-/ -окси-14-;3- этинил -17-0 -этинш1-4-гонен-3-ои(д-норгестрел), 17-о:-ацеток ся-1бМетйлен14,6-прегнатриен-3,20-дион, 17-/3-окси-17-о-этинил-4,9,11-эстратриен-3-он(норгестриенон) , и гептаиолилокси-1.7- а- зтинил-4- эстрен- 3-он (норетистеронзнантат). включенное в препарат активное лекарственное соединение равномерно замедленно отдается в строго контролирующейся мере даже в минимальной дозировке. Благодаря этому становится возможным поддерядавать в живом организме единообразный и постоянный- уровень активного вещества в течение заранее установленного времени для желательного физиологического действия. Полученный препарат содержит активное ле й:арственное соединение в количестве 10-60%, предпочтительно 30-55%, Форма лекарственного препарата может быть г юизвольной и определяется только шпом и кодичеством подлежащего назначению активного лекарственного соединения желательной степенью отда чи активного лекарственного соединения из препарата и местом применения. Препарат получают смешением компонентов с последующей вулка шзацией. В гаком случае лекарственный препарат построен по матричному принципу. Однако лекарственные препараты могут также состоять из сердцевины, содержащей активное лекарственное соединение, и наружной оболочки силиконового зластомера, содержащей небольщое количество активного лекарственного соединения, нли наоборот могут состоять из сердцевины, содержащей небольщое количество активного лекарственного соединения, окруженной : эластомерным слоем с активным лекарственным соединение. Такого рода оболочку, содержащую небольщое количество активного лекарственного соединения, вокруг -сердцевины с высоким содержанием активного лекарственного соединения (причем активное вещество находится j главным образом, в суспендированной форме) получают путем кратковременной экстракции лекарственных соединений, построенных по матричному принципу, подходящим растворителем, например, смесью зтанол - вода в соогнощении 1:1. Лекарственные препараты Morjrr быть также - получены в форме протезированных злементов для тела, из которых замедленно отдается активное вещество. В случае необходимости может производиться также инъекция кат;ализированных смесей, содержащих эластомерное сырье и активное лекарственное соединение, и провулканизация на заранее определенном месте действия. Для специальных применений полезно снабдить гфепарат извлекающей нитью из подходящего материала, например хирургического щелка, и ввести в подходящий аппликатор. Лекарственмый препарат может состоять из сердцевины с бОльщим содержанием активного лекарственного соединения, из активного вещества или активных и вспомогательньгх веществ, сзодественно нерастворимых в силиконовых эластомерах, вызывающих отдачу активных веществ из препарата, оболочки из силиконового эластомера с небольщим высоким содержанием активного вещества . Лекарственные препараты могут быть имплантированы или введены в полости тела как в нормально функционирук)щий орган, так и в другие места Jeлa, в которых желательно действие, вызванное лекарственным препаратом. Для лучщей локализации в теле лекарственный препарат может содержать сульфат бария. Согласно изобретению могут бьпь успепшо использованы многие активные лекарственные соединения, которые невозможно применить с известными до настоящегр времени и используемыми до сих пор материалами носителей в подходящих лекарственных препаратах, например, для внутриматочного или внутривлагалищного применения активных лекарственных соединений. Полученный согласно изобретению препарат может быть использован также для введения основной дозы активного лекарственного соедаиения, а дополнительная, требующаяся время от времени более высокая дозировка может, осуществляться путем орального или парентерального иримене1шя. Активные лекарственные соединения содержатся в препарате в суспендированном состоянии. Для получения суспензии активные лекарственные соединения переработаны в сухом, порошкоо& разном ваде с равномерным распределением и суспендированы в оптимальном размере зерен или сжаты с содержанием в материале препарата, окруженного эластомером. Чем водорастворимее активное лекарственное соединение, .тем крупнее частицы (размер частиц от 2 до 500 мкм). Лекарственные препараты которые могут быть получены в соответствии с изобретением, можно подвергать стерилизации в насыщенном, находящемся под давлением водяном паре при температуре 120° С, не опасаясь при зтом наступление нежелательных изменений. Препараты не tcpoшatcя при механической нагрузке и не повреждак)тся при введении в организм в результате манипулирования металлическими инструментами. При м е р 1. 5,5 г микроиизировакного 17- -ацеюкси-17-а-этинил-4-зстрен-3-она(норетистерон ацетата) смещившот с 4,5 г полиорганосилоксановой формовочной массы, состоящей из 75 вес.ч. полвдиметилсилоксана, содержащего иа обеих концах поли мерной цепи виниловые грзшпы, с вязкостью 50000 при температуре 25°С, 25 вес.ч. сополимера состава мол.%: 40 SiOj звеньев, 45 (СНз)з31Оо -звеньев, 15 винил-(СНз)2 SiOgj-звеньев. В вес.ч. компонента со связями Si-{H, состоящего из мол.%: 16,6 (СНз) 3 SiOg gЗвеньев, 33,4 (СНз)23|0 -звеньев, 50 CHaHSiO-звеньев и 10 ч. н млн. платины, в расчете на общее количество смеси в виде 2%-ного раствора гексахлорплатановой кисло ты в изопропаноле (формовочная масса А). Несодер жащую воздущных пузырей растирку норетистеронацетата в полиорганосилоксановой формовочной массе формуют в цилиндры с насаженными с концрв полусферами, общей длиной б мм, диаметром цилиндра 5 мл и радиусом кривизны полусферы 2,8 мм. Формованные изделия вулканизуют путем нагревания 2 час до 110° С. Получают построенные по матричному принципу лекарственные препараты содержащий норетстеронацгтат; главным образом в микрокристаллической форме. После., стершшза- . ции в водяном паре под давлением в течение одного часа при температуре 130° С препарат имеют, твер дость по Шору А от 55 до 56 и предназначен для имплантации. П р и м е р 2. 60,0 г микронизированного d-13-этишш- 17-а-зтинил-17-|3-окси-4-гонен-3-она (27-норгестрел) перерабатывают с 40,0 г более подробно описанной в примере 1 полиорганосилоксановой формовочной массы, А в гомогенную, не содержащую воздущных пузырей суспензию. Суспензию формируют в цилиндры длиной 20 мм при диаметре 2,5 мм и вулканизуют путем нагревания 2 час до температуры 110°С; Формованное изделие тфедназначено для имплантации.. П р и м е р 3. 54,0 г микронизированного этинилзстрадиола перерабатьшают в гомогенную суспензию с 5,0 г сульфата бария и 41,0 г полиорганосилоксаиовой-формовочной массы, состоящей из 75 вес.4. полидиметилсилоксана, содержащего на обеих концах полимерной цепи виниловью группы, с вязкостью ,1000 ест при температуре 25°С, 25вёс.ч. сополимера состава, мол.%: 40 О2-звеньев, 45 (СНз)2 SiO ;звеньев, 15 винил-(СНз) jSiO -звеньев, 8 вес.ч. компонента, имеющего связи Si-H, состоящего из мол.%,16,6 (СНз)з8Юд веньев, 33,5 (СНз)2SiO-звеньев, 50 СНзНЗЮ-звеньев, 33,5 (СНз)2510-звеньев, 50 СНзНЗЮ-звеньев, 33,5 (СНз)28Ю-звеньев, 50 СНзHSiО-звеньев и 10 ч. на млн. платины, н расчете на общее количество смеси в виде 2%-ного раствора гексахлорплатиновой кислоты в изопропаноле (формовочная масса Б). Суспензию обезвоздушивают в вакууме и после этого формуют в Цилиндры длиной 20 мм при диаметре 1,5 мм и вулканизуют путем нагревания 2 час до 110° С. Формованные изделия предназначены для имплантации. П р и м е р 4. 58,0 г зстрадиола растарают с 42,0 г полиорганосилоксаловой формовочной массы, состоящей из 85 вес.ч. полидиметилсилоксана, содержащего с обеих концов полимерной цепи винйловые группы, с вязкостью 1000 ест при температуре 25°С, 15 вес.ч. сополимера состава мол.%: 45 (СНз)з5|Орд-звеньев, 15 винил-(CHз)2SiOo 5-звeньeв, 40 ЗЮ2-звеньев, 4,5 вес.ч. компонента, имеющего (шязи 5i-Н, состоящего из мол.%: 38 SiO2 звеньев, 29(СНз)з5гОц 5-звеньев, 33 (СНз) звеньев и 10 ч. на. млн. платины, в расчете на общее количество смеси, в виде 2%-ного раствора гексахлорплатановой кислоты в изопропаноле (формовочная масса В). Расшрку перерабатывают, как описано в примере 3, в цилиндрические имплантаты длиной t20 мм и диаметром 1,5 мм, П р и м е р 5. Из 20,0 г микронизированного -13-этил-17-а-этинил-17-р-окси-4-гонен-3-она (Дноргестрела), как описано в примере 1, изготавливают цилиндрические имплантанты с 20,0 г высокодисперсной двуокиси кремния и 60,0 г полиорганосилоксановой формовочной массы, состоящей из 75 вес.ч. полидиметилсилоксана, содержащего по обеим сторонам полимерной цепи концевые группы, с вязкостью 1000 ест при температуре 25°С, 25 вес.ч. сополимера состава, мол.%: 40 SiOa-звеньев, 45 (СНз)а81Од5-звеньев, 15 винил-(СНз)2SiОд,звеньев, 8 вес.ч. компонента, имеющего связи Si- -Н, состоящего из мол.%: 16,6 (CH3)3SiOg -3BeHir ев, 33,4 (СНз)2 SiO-звеньев, 50 CH3HSiO-3BeHbeB и 30 ч. намлн. платины, в расчете на общее количество смеси, в виде 1%-ного раствора дихлориддикарбонила платИНь в содержащем виниловые групцы полидиметилсилоксане с открытой цепью, который имеет 12 мол.% виниловых групп в растворенном состоянии, и 5 вес.ч., в расчете на весовые чао П{ плагины, ионов меди (П) (формовочная масса Г)П р н м е р 6. 62,0 г ацетата 17-а-этонил-19-нор-трсстостерона (норетистеронацетата) суспендируют с 38,0 г полнорганосилоксановой формовочной массы, имеющей следующий состав: 75 весл. полидиметипсилоксана, содержащего по обеим сторонам полимернсй цепи концевые виниловь группы с вязкостью 50000 сет щи 25° С, 25 вес.ч. оопо лимера состава, мол.%:SiОг-звеньев, 45 (СНз)з81С звеньев, 15 винил-(СН5)25 Одд-звеш ев, 8вес.ч,коМ шнекта, имеющего связи Si-Н, состоящего из мол.%: 16,6 (СНз)зЗЮл -звеньев, 33,4 (CH3)2SiOзвеньев, 50 СНзНЗЮ-звеньев и 35 ч, на млн. платины, в расчете на общее количество смеси, в виде 1,5%-ного раствора дихлориддикарбонила платины в содержащем виниловые группы полидиметилсилоксане, который имеет 16 мол.% виниловых групп в растворенном состоянии (формовочная масса Д), и перерабатывают, как описано в примере 2, в Ц1ишнд рические имплантаты. П р и м е р 7. 20,0 г микропизированного Д-норгестрела суспендируют при асептических условиях в 54,0 г содержащего по обеим сторонам поли мерной цепи виниловые концевые группы полидиметилослоксана с вязкостью 50000 ест при 25°С, 18,0 г полимера состава, мол.%: 40 SiOj-звеньев, 45 (СНз)зЗЮде-звеньев, 15 винил-(СНз)2SiOg -3Be ев, и 10 ч. на л«ш. платаны, в расчете на 54,0 г голидиметилсилоксана, имеющего по обеим стрро нам полимерной цепи концевые В1шиловые группы, в виде 1%-ного раствора дихлорндаикарбонила, платины в содержащем виниловые группы полидиметилсилоксане, который имеет 10 мол.% виниловых групп в растворенном состоянии. По 0,9 мл суспензии и 0,1 мл стерильно отфильтрованного компонента с Si-H связями, состоящего из мол.%: 16,6 (СНз)зВЮц звеньев, 33,4 (СНз)22Юзвеньев и 50 CHjHSi О-звеньев, разливают после обе воздушивания 1 час в вакууме 150 мм рт.ст. в дву камерные шприцы для инъекции. Оба компонента получены таким образом препарата могут смеЦшваться незадолго перед предусмотренной инъекцией катализированная суспензия, содержащая .активное вещество лекарственного средства, провулканизовы Бается в организме в заранее установленном месте. П р и м е р 8. 25,0 г микронизированного про гестерона перераба ьшают с 75,0 г.-описанной В при мере 6 полиорганосилоксановой формовочной массе Д в суспензию. Из этой суспензии путем формования и последующей вулканизации в течение 2 час при температуре 100°С изготавливают вагинальные колпачки диаметром 3 см, толщиной слоя 0,3 мм и радиусом кривизны 1,5 мм при высоте 2 см, центральном отверстии диаметром 8 мм. П р им е р 9. 18,0 г микронизированного этинилзстрадиола суспендируют в 82,0 г по шорганосзшоксановой формовочной массы следующего состава: 75 вес.ч. полидиметилсилоксана, содержащего по обеим сторонам полимерией цепи концевые вииловые группы, с вязкостью 50000 ест при 25°С, 5 вес.ч. сополимера состава, мол.%: 40 Si02-3Bein в, 45 (СНз)з31О 5-звеньев, 15 BHHHn-(CH3)2SiOjj звеньев, 8 вес.ч. компонента с Si-H связями, состоящего из мол.%: 16,6 (CH3)3StO -звеньев, 33,4 (CH3)2S О-звеньев 50 CHsHSiO-звеньев и 25 ч. на мян. платины, в расчете на общее количество смеса в виде 2%-ного раствора дихлоридцикарбоновой платины в содержащем виниловые группы полидимвтилсилоксане, имеющем 10 мольн.% виниловых групп в pacTBopeifflOM состоянии (формовочная масса Е). Суспензию наливают на зубной протез со стороны, обраще1шой в небу, в виде слоя толщиной 1,5 мм в количестве 300 мг после обезжирш ания собстве1шого материала протеза и вулканнзуют путем 3 час нагревашш до 80° С. Пример 0. 30,0 г норетнстеронацетата растирают с 70,0 г пояиоргшюсилоксановой формовочной массы Е, как описано в примере 9. Суспензию разливают . формы, представляющие собой цилинд рЬ1 с насаженными с концов полусферами, с радиусом кривизны полусферы 2,8 мм и диаметром цилиндра 6 мм при общей дшше 15 мм, а также имеющие вложенную V2 А-нить диаметром 0,4 мм, которая выступает из форм с концов цилиндра на длину около 3 см. Путем трехчасового нагревания суспензии до температуры 120° С получают лекарственный препарат, который фиксируют в полости рта с помощью используемых в челюстной ортопедии, жестко закрепленных бандажных аппаратов, применяемых для регулирования положения челюсти и др. Пример 11. 45,0 г лкгестролацетата смепивают с 55,0 г полиорганосилоксановой формовочной массы Е, как описано в примере 9. Растирку прессуют в цилиндрические формы диаметром 5 мм и длиной 4 мм с вложенной шелковой нитью для хирургического шва, которая за пределами формы образует петлю длиной 8 см, и нагревают до температуры 90° С в течение 3 час. Вулканизаты центрируют с помощью вложенных нитей в цилиндрических формах диаметром 3,5 мм и длиной 6 мм. Оставшаяся в формах полость заполняется полиорганосилоксановой формовочной массой Д, как описано в примере 6. В результате 90 мин нагрева1шя до температуры 100° С происходит вулка1шзация не содержац1ей лекарственного вещества оболочки на сшшконовом эластомерном носителе, который содержит мегестролацетат. Формованное изделие с извлекающими нитями предназначено для .внутриматочного применения. Пример 12. 30,0 г норетистеронацетата «успендируют с 24,0 г высокодисперсной двуокиси кремния в 46,0 г полиорганосилоксановой формовочной массы Е, как охшсано в примере 9. Из суспензии путем формования и 2 час вулканизации прт 110°С изготавливают нитевидный материал диаметром 0,5 мм. Этот нитевидный материал перерабатывают вместе с хлопчатобумажными нитями в расплавленную ткань шириной 2 см и длиной 2,5 см, имеющую льняное переплетение, предназначенную

I внутривлагалиадного применения. Ткань имеет снове плотность заправки порядка 12 нитей на , причем каждая третья нить является (липисоноI эластомерной нитью, содержащей активное лерсгвенное соединение, и вплетается хлопчатобужная нить 17 г/1000 м. В утке ткань имеет плотгть заправки порядка 8 рштей на 1 см н содерт хлопчатобумажные нити 14 г/1000 м. Ткань, oiющая норестистеронацетат, снабжена в основе долнительно хлопчатобумажной нитью толщиной мм, которая предусмотрена в качестве иэвлекань Й нита.

Нитевидный материал на основе полиорганолоксановой формовочной массы Е изготавливают .к описано в примере 9 или 12, с применением ретистеронацетата. Нитевидный материал перератьшают в ткань шириной 2 см и длиной 2 см с няным переплетением, которая в основе содерп 6 нитей, а в утке 4 нити на 1 см. На эту ткань обеих сторон накладывают слой целлншозной ваJ высотой 0,1 см. Ткань, содержащую активное ;карственное соединение и слои ваты, соединяют шетенной по центру в продольном направлении щовременно вьшолненной в виде извлекающей ниI хлопчатобумажной нитью диаметром 1,5 см. Все viecTe сматывают в вагинальный тампон длиной см и диаметром 1,2 см.

П р и м е р 14. Суспензия 50 весовых Частей икронизированного местранола в 50 вес.ч. поли.рганосилокеановой формовочной массы Д, как писано в примере 6, развалщовьшают в слой тол1ИНОЙ 1 мм и вулканизуется путем 3 час нагрев аия до 90С. Из этой пленки отрезают полосы разюром 15 X 30 мм и последние фиксируют по ентру на полиамидных пленках размером 25x45 MM скрытых с однда стороны полиакрилатным клеем. )ставшуюся свободной клейкую пленку и противооложную сторону пленки покрьгеают легко удаляюИЦМИСЯ наружными полосками с нахлестом в средвй части. В качестве полиакрилатной клеящей маеаы используют предпочтительно сополимеризат ак; илатной кислоты и изооктилакрилата в мольном «отношении примерно 6:94. Из пластырей такого :ипа местранол при длительном применении после 1бсорбцки кожей производит системное действие.

Пример 15. 45,0 г микронизировашюго |7-а-этиш1л-19-нортестостер6нанан1ата подвергают Х)могенному смещению с 8,0 г высокодисперсной звуокиси кремния, 5,0 г сульфата бария и 42,0 г юлиорганосилоксановой-формовочной массы А, ка )писано в примере 1. Смесь помещается в формь представляющие собой круглостержневую комбинирова1шую систему из несколысих сфер и имеющие /-образную горизонтальную проекщ1ю. ФopмoвaшIьц изделия вулканизуют путем нагревания 6 час до 60°С. Получают лекарственный препарат для внутрнматочного применения, который .при общей длине 3,6 см сконструирован следующим образом: начинаясь от цешральной сферы диаметром 2,8 мм, расположены три оканчивающиеся в сферах круглы

10

стержня различней длины диаметром 1,4 см. Два круглых стержня оканчиваются при ддпше 0,8ояли 1,2 аи в с( диаметром 1,5 или 4,8 мм н расголожены под тупым углом к третьему круглому стержню. Третий круглый стержень продолжается в тройной круглостержневой связке из 4 сфер диаметром 2,8 мм в бобовидный наконечник длиной 4,5 мм с центральным отверстием диаметров 1 мм. В ушко, вьшолнешюе в виде бобовидного наконечника, ввязьшаются 9 см, полиэфирной нити толщино 2 ЕР 1 (Еуропеан фармокопое 1) в качестве индикаторной и извлекающей нити для лекарственного сре сгаа внутриматотаого применения.

Пример 16. Лекарственный препарат ука занной в примере 16 формы с использованием 45 вес.ч. Д-норгестрела получают из формовочной массы А. Наконешики диаметром 1,5 или 4,8 мм и 4 распорных сферы диаметром 2,8 мм покрьшают слоем медного токонроводящего лака толщиной 20 мк, которьш содержит 60 вес.ч. микронизированной электролитической меди в растворе поливинилиденовой смолы. На этот слой медного токопроводящего лака производят электрохимическое осаждение меда с толщиной покрытия 150 мк. Такие формованные изделия, следовательно, частачно покрыты медью и содержат 5Г-нор1тестрел в ка. честве активного вещества. Они предназначены для внутриматочного применения. Перед применением они снабжаются индикаторной и извлекающей найлоновой нитью, причем индикаторная нить ввязывается в бобсшидное упжо препарата.

П р и м е р 17. Лекарственный препарат средства, содержащий 55 вес.ч. Д-норгестрела и имеющий .У-образную горизонтальную проекцию и указанные в примере 15 размеры, изготавл1тают на основе полиорганосилоксановой формовочной массы А. Препарат снабжают дополнительно к указашюй в : примере 16 И1здикаторной и извлекающей нити нитью, содержащей лекарственное соединение, включающее в себя 60 . эшшшэстрадиола. Эта нить изготавливается на основе полиорганосилоксановон формовочной массы Д, как описано в пртмере 6. Суспензию лекарственного соединения.в формовоч ной массе вулканизуют путем двухчасового нагревания до температуры 110°С. Нить имеет диаметр 0,5 мм и длину 9 см и вплетается в бобовидный наконечник носителя активного вещества лекарственного средства таким образом что изделие оканчивается двумя нитевидными концами длиной около 4 см. Такая лекарственная форма предназначена для внутриматочного применения. Нитевидное удлинение изделия остается после применения изделия в канале щсйки матки. Нить стерилизуется вместе с противозачаточным средством в водяном паре год давлением в течение 30 мин и стерильно упаковывается.

Пример 18. 35 вес.ч. зстрадиола гомогенно перемещивают с 25 вес.ч. высокодисперсной двуокиси кремния и 40 веач. полиорганосилоксановш формовочной массы Д, как описано в примере 6.