Способ получения 17-галогенэтинилстероидов Советский патент 1988 года по МПК C07J1/00 

bo оо

О5 00

Изобретение касается получения замещенных стероидов, в частности получения 17-галогенэтинилстероидов (ГС) общей формулы RI где СНз или CjHy,- R - NOj; X - ёг или J; Rj - Н или CHj ; У - или CH-OR4; R И или СНз, которые как промежуточные вещества используют в синтезе физиологически активного прегнана. Цель - создание новых промежуточных веществ указанного класса, обеспечивающих упрощение процесса и повьшение вых-ода в способе синтеза прегнана. Получение ГС ведут броми- рованием или иодированием соответст- вукщего стероида (но Х-Н) в инертном растворителе в присутствии каталитических количеств солей серебра (AgNOg). СО

см

1

138968

Изобретение касается способа получения новых 17-галогенэтинилстероидов общей формулы

Шг

.

(I)

R - метил или этил; R - нитроостаток; X - бром или йод; Z - остаток стероида общей формулы

,

где RI имеет указанные значения; ЕЗ водород или метил; У - или )C-OR4, где R 4. водород или метил,

являющихся промежуточными продуктами в синтезе фармакологически активных производных прегнана.

Цель изобретения. - получение новых промежуточных продуктов в синте- зе производных прегнана, использование которых позволяет упростить np цесс получения конечных продуктов и повысить их выход,.

Способ осуществляют следующим образом.

Пример 1. 1,0г17о( -этинил -18-метил-17 р,-триметилсилилокси-4- -эстренона-3 в 30 мл безводного ацетона смешивают при комнатной температуре с 550 мг N-бромсукцинимида и 50 мг нитрата серебра. Через 45 мин реакционную смесь выливают в смесь воды и льда. Выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, промыват водой, растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, после чего раствор сушат над серно-кислым натрием. Неочищенный продукт перекристаллизовы- вают из смеси ацетона и гексана. В результате получают 950 мг 17 (/-бром этинил-18-метш1-17 р -триметилсилил окси-4-эстренона-З с т,пл. 181,.

Получение исходного материала.

2,0 г 17 -этинил-17 о/-окси-18- -метил-4-эстренона-З в 40 нп пиридина смешивают при с 10 мл три- метилклорсилана. Через 1,5 ч раствор вьшивают в смесь воды и льда, выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, растворяют его в этиловом

0

5

0

5

5

Q

0

0

5

5

12

эфире уксусной кислоты, после чего раствор промьгоают водой. После перекристаллизации неочищенного продукта из смеси ацетона и гексана получают 1,6 г 1 7 c/-этинил-18-мeтил- -17 р-триметилсилилокси-4-эстрено- на-3 с т.пл. 222,1°С.

Пример 2. 1,0 г 17 /i-ацеток- си-1 7 0 -этинил-З-метокси-1,3,5(10)- -эстратриена перемешивают в 30 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре с 700 мг N-иодсукциними- да и 50 мг нитрата серебра в течение 45 мин, после чего реакционную смесь обрабатывают по примеру 1. После перекристаллизации неочищенного продукта из смеси ацетона и гексана получают 1,0 г 17 р-ацетокси-17 -иодэтинил-З-метокси-1,3,5(10)- -зстратриена с т.пл. 150, (разложение) .

Пример 3. 2,0 г 17 оС-эти- нил-17 / -нитроокси-4-эндростенона- -3 в 40 мл ацетона перемешивают в течение 90 мин с 1,1 г N-бромсукцинимида и 100 мг нитрата серебра. Реакционную смесь перемешивают в смеси воды и льда, выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промывают водой и сушат. В результате получают 1,8 г 17 о/-бромэтинил-1 7 (Ъ-нитроокиси- -4-андростенона-З в виде пенообразного вещества.

Пример.4, 1,0г 17с; -эти- нил-1 7 р-тр.ифторацетокси-4-андросте- нона-3 в 30 мл тетрагидрофурана смешивают с 550 мг N-бромсукцинимида и 50 мг нитрата серебра. Через 60 мин реакционную смесь обрабатывают по примеру 3. Из реакционной смеси выделяют 960 мг 17 о(-бромэтинил-17 р-трифтор- ацетокси-4-андростенона-З в виде пенообразного вещества.

Пример 5, 1,8г17 с -зтинил- -17 |,-нитроокси-4-экстренона-3 по примеру 3 смешивают с N-бромсукцинидом и нитратом серебра.Из реакционной смеси выделяют 1,6 г 17 о -бромэтинил-17 /j- -нитроокси-4-эстренона-З в виде твердого пенообразного вещества.

Пример 6., 17 р,-Ацетокси-. -17 о(-этинил-4-эстренон-3 по призеру 1 в тетрагидрофуране вводят во взаимодействие в присутствии нитрата серебра, примененного в качестве катализатора, в течение 40 мин с N-бромсукцинимидом. Затем реакционную смесь обрабатывают, в результате чего получают с выходом 87% 17 /ь-ацет- окси-17 0 -бромэтинил-4-зстренон-З с т.разл, 150,ГС,

Пример 7. 17/ь -Ацетокси- -1 7 0 -этинил-4-андростенон-З по примеру 1 в тетрагидрофуране вводят во взаимодействие в течение 45 мин с N-бромсукцинимидом при применении в качестве катализатора соли серебра. Затем реакционную смесь обрабатьгоа- ют, в результате чего получают, с

выходом 83% 17 -ацетокси-1 7 of-бром- 15 1 7 р-ацетокси-1 7 о/-этинил-4-андроэтинил-4-андростенон-З с т.разл. 133,.

Пример 8. 17 fb-Ацетокси- -17 /-этинил-4-андростенон-3 по примеру 1 в ацетоне вводят во взаимодействие при применении трифтораце- тата серебра в качестве катализатора в течение 60 мин с 1,3-дибром- -5,5 -диметилгидантоином. Затем реакционную смесь обрабатьшают, в результате чего получают с выходом 76% 17 о -ацетокси-17 р-бромэтинил- -4-андростенон-З с т. разл. 130,0 С-.

Пример 9. По примеру 1 I 17 0 -зтинил-17- р-трифторацетокси- -4-зстренон-З в ацетоне при применении нитрата серебра в качестве катализатора вводят во взаимодействие с N-бромсу кцинимидом в течение 90 мин. Затем реакционную смесь обрабатывают, в результате чего получают с выходом 86% 17 о(-бромэтинил- -17 /з-трифторацетокси-4-экстрен он- -3 в виде пенообразного вещества.

Пример 10. По примеру 1 17 о(-бензоилокси-1 7 |в-этинил-4-эстре- нон-3 в,толуоле при применении трифторацетата серебра в качестве ка- тализатора вводят во взаимодействие

стенон-3 в тетрагидрофуране при при менении нитрата серебра в качестве катализатора вводят во взаимодейств в течение 20 мин с N-иодсукцинимидо

2Q Затем реакционную смесь обрабатываю в результате чего получают с выходо 77% 17 /1-ацетокси-1 7 (/-иодэтинил-4- -андростенон-3 с т.разл. 15.7,0°С. Пример 14. К 16,0 г 17 -этинил-17 Л-нитроокси-1,4-андроста диенона-гЗ в 80 мл 1-метил-2-пиррШ1и дона прибавляют при комнатной температуре 8,5 г N-бромсукцинимида и 500 мг нитрата серебра. Через 45 ми

30 реакционную смесь перемешивают с ох лажденной льдом водой. Выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, растворяют его в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промывают водой и сушат. В результате получают 15,6 г 17 о/-бромэтинил-1 7 /з-нит- роокси-1,4-андростадиенона-З в виде пенообразного вещества.

Пример 15. 800 мг 17 /ь-эти нил-17 о -формилокси-4-эндростенона- -3 в 8 мл 1-метил-2-пирролидона смешивают при комнатной температуре с 500 мг N-бромсукцинимида и 50 мг нитрата серебра. Через 45 мин ре35

40

в течение 20 часов с N-бромсукцини- акционную смесь выливают в охлажден- . МИДОМ. Затем реакционную смесь обра- ную льдом воду, выделившийся в осадок батьгеают, в результате чего с выходом получают 17 / -бензоилоксипродукт отфильтровывают, растворяют его в этиловом эфире уксусной кисло-17 р( -бромэтинил-4-эстренон-З с т.пл. 182,0°С.

Пример 11. По примеру 1 17 о -этинил-17-(2-тетрагидропиранил- окси)-4-эстренон-3 в ацетоне при применении нитрата серебра в качестве катализатора вводят во взаимодействие в течение 60 мин с N-бромсукцинимидом. Затем реакционную смесь обрабатьшают, в результате чего с выходом 75% получают 17 о(-бромэтинил

1-

-1 7 /9-(2-тетрагидропиранилокси)-4- -эстренон-3 с т.пл. 115,5°С.

Пример 12. По примеру 1 17 /ь-ацетокси 1 7 с/-этинил-4-эстре- в тетрагидрофуране при применении нитрата серебра.в качестве катализатора вводят во взаимодействие в течение 30 мин с N-иодсукцинимидом. Затем реакционную смесь обрабатывают, в результате чего получают с выходом 81% 1 7/5-ацетокси-1 7 о -иодэти- нил-4-экстренон-З с т.разл. 134,. Пример 13. По примеру 1

стенон-3 в тетрагидрофуране при применении нитрата серебра в качестве катализатора вводят во взаимодействие в течение 20 мин с N-иодсукцинимидом.

Q Затем реакционную смесь обрабатывают, в результате чего получают с выходом 77% 17 /1-ацетокси-1 7 (/-иодэтинил-4- -андростенон-3 с т.разл. 15.7,0°С. Пример 14. К 16,0 г 17 -этинил-17 Л-нитроокси-1,4-андроста- диенона-гЗ в 80 мл 1-метил-2-пиррШ1и- дона прибавляют при комнатной температуре 8,5 г N-бромсукцинимида и 500 мг нитрата серебра. Через 45 мин

0 реакционную смесь перемешивают с охлажденной льдом водой. Выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, растворяют его в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промывают водой и сушат. В результате получают 15,6 г 17 о/-бромэтинил-1 7 /з-нит- роокси-1,4-андростадиенона-З в виде пенообразного вещества.

Пример 15. 800 мг 17 /ь-этинил-17 о -формилокси-4-эндростенона- -3 в 8 мл 1-метил-2-пирролидона смешивают при комнатной температуре с 500 мг N-бромсукцинимида и 50 мг нитрата серебра. Через 45 мин ре5

0

акционную смесь выливают в охлажден- ную льдом воду, выделившийся в осадок

продукт отфильтровывают, растворяют его в этиловом эфире уксусной кисло50

55

ты, после чего раствор промывают водой и сушат над серно-кислым натрием. В результате получают 890 мг 17 /i- -бромэтинил-17 0 -формилокси-4-эндро- стенона-3 с т.пл. 202,5°С.

Пример 16. а). К 0,5 г 17 0/-ЭТИНШ1-17 -окси-4,9 (11)-андро- стадиенона-3 в 50 мл ангидрида уксусной кислоты прибавляют по каплям при -20 С 5,4 мл дымящей азотной кислоты. Затем реакционную смесь выли10

15

вают в охлажденную льдом воду, выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, растворяют его в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промывают водой и затем сушат над сернокислым натрием. В результате получают 4,8 г 17 сС-этинил-1 7/. -нитро-- окси-4,9(11)-андростадиенона -3 с т.пл, 134,6°С (разл,).

б). 4,0 г 1 7 о/-этинил-11 р-нит- роокси-4,9(11)-андростадиенона-3 в 20 мл 1-метил-2-пирролидона вводят во взаимодействие при комнатной температуре с 2,3 г N-бромсукцинимида и 150 мг нитрата серебра. Через 30 мин реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду. Вьщелив- шийся в осадок продукт отфильтровывают, растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промывают водой и сушат над серно-кислым нат- рием, В результате получают 4,0 г 1 7 о -бромэтинил-16-нитроокси-4,9 (11)- -андростадиенона-3 в виде пенообраз- 25 ного вещества.

Примеры 1а-1в иллюстрируют применение продуктов, полученных предла- raejvibiM способом,

П р и м е р 1. а) 13,0 г 17 ы - -бромэтинил-1 7 /а-нитроокси-1, 4-анд- ростадиенона-3 в 20 мл 1-метил-2- -пирролидона смешивают при О С со 100 мл концентрированной муравьиной кислоты. К смеси прибавляют 500 мг нитрата серебра, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре, через 6 ч реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду.

20

30

35

лым натрием. В результате получают 3,2 г 21-бром-17-ОКСИ-1,4-прегнади ендиона-3, 20, т.пл. 189,9°С (разл

с). 3,0 г 21-бром-17-окси-1,4- -прегнадиендиона--3,20 перемешивают в 60 мл ацетона с 3,0 г уксусно кислого калия при 50°С, Через 2 ч реакционную смесь выливают в охлаж денную льдом воду, выдели5вшийся в о док продукт отфильтровьшают, раств ряют его в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промывают водой и сушат над серно-кислым натрием. В результате получают 2,6 г 21-ацето си-17-ОКСИ-1,4-прегнадиендиона-3,2 т.пл. 214°С. - . .

Пример 2. 500 мл 17 fi-бро этинил-17 о -формилокси-4-андростен на-3 растворяют в 1 мл 1-метил-2- -пирролидона, после чего раствор п смешивают с 5 мл концентрированной муравьиной кислоты. Непосре ственно после этого к смеси прибав ют при комнатной температуре 50 мг нитрата серебра. Через 2 -ч реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду. Выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, растворяю его в этиловом эфире уксусной ки лоты, раствор промывают водой и за тем сушат над сернокислым натрием. результате получают 380 мг 21-бром -17-формилокси-4-прегнадиона-3,20, т.пл. 192,0°С (разл.).

Пример 3. а). 4,5 г 17Ы- -бромэтинил-17 р-нитроокси-4,9(11) -андростандиенона-3 растворяют в 10 мл 1-метил-2-пирролидина. К при

Выделившийся в осадок продукт отфильт-. готовленному раствору при О С прировывают, растворяют его в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промывают водой и сушат над сернокислым натрием. В результате получают 9,5 г 21-бром-17-формилокси-1,4- -прегнадиендиона-3,20, т.пл. 191,7°С (разл.)

в). 4,0 г 21-бром-17-формилокси- -1,4-прегнадиендиона-З,20 в атмосфере аргона перемешивают при комнатной температуре в смеси, состоящей из 150 мл метилового спирта и 24 мл воды, с 1,3 г кислого углекислого калия. Через 1 ч реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду, выде45

50

бавляют 50 мл концентрированной муравьиной кислоты и 200 мг нитрат серебра. Смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 8 ч реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду. Выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, растворяют его в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промывают водой и сушат над серно-кислым натрием. В результате получают 3,6 г 21-бром-17-ФОРМИЛОКСИ-4,9(П)-прег- надиендиона-3,20, т.пл.195,3°С (разл.).

в). 2,5 г 21-бром-17-формилоксилившийся в осадок продукт отфильтро- 55 -4,9С11)-прегнадиендиона-3,20 певывают, растворяют его в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промывают водой и сушат над серно-кис0

5

5

0

0

5

лым натрием. В результате получают 3,2 г 21-бром-17-ОКСИ-1,4-прегнади- ендиона-3, 20, т.пл. 189,9°С (разл.).

с). 3,0 г 21-бром-17-окси-1,4- -прегнадиендиона--3,20 перемешивают в 60 мл ацетона с 3,0 г уксуснокислого калия при 50°С, Через 2 ч реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду, выдели5вшийся в осадок продукт отфильтровьшают, растворяют его в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промывают водой и сушат над серно-кислым натрием. В результате получают 2,6 г 21-ацетон- си-17-ОКСИ-1,4-прегнадиендиона-3,20, т.пл. 214°С. - . .

Пример 2. 500 мл 17 fi-бром- этинил-17 о -формилокси-4-андростено- на-3 растворяют в 1 мл 1-метил-2- -пирролидона, после чего раствор при смешивают с 5 мл концентрированной муравьиной кислоты. Непосредственно после этого к смеси прибавляют при комнатной температуре 50 мг нитрата серебра. Через 2 -ч реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду. Выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, растворяют его в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промывают водой и затем сушат над сернокислым натрием. В результате получают 380 мг 21-бром- -17-формилокси-4-прегнадиона-3,20, т.пл. 192,0°С (разл.).

Пример 3. а). 4,5 г 17Ы- -бромэтинил-17 р-нитроокси-4,9(11)- -андростандиенона-3 растворяют в 10 мл 1-метил-2-пирролидина. К приготовленному раствору при О С при

бавляют 50 мл концентрированной муравьиной кислоты и 200 мг нитрата серебра. Смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 8 ч реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду. Выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, растворяют его в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промывают водой и сушат над серно-кислым натрием. В результате получают 3,6 г 21-бром-17-ФОРМИЛОКСИ-4,9(П)-прег- надиендиона-3,20, т.пл.195,3°С (разл.).

в). 2,5 г 21-бром-17-формилоксиремешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в 100 мл метилового спирта и 18 мл воды с 1,3 г кислого углекислого калия. Через 45 мин реакционную смесь выливают в охлажденную льдом и содержащую хлористый натрий воду. Выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, несколько раз промывают водой и затем сушат в вакууме. В результате подучают 2,2 г 21-бром-17-ОКСИ-4,9(11)-прегнадиенди- она-3,20, которые в виде неочищенно- го продукта перемешивают при в 50 мл ацетона и 2,7 г уксусно-кисло- го калия. Через 2 ч реакционнзто смесь перемешивают в охлажденной льдом воде, выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, растворяют его в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор промывают водой и сушат над сернокислым натрием.В результате получают 1,9 г 21-ацетокси-17-окси-4,9(11)-прегнадиендиона-3,20, т.пл. 235,8°С.

Формула изобретения

Способ получения 17-галогенэтинил стероидов общей формулы

OR2

oJUcscx

ID

z

R, -метил или этил; R - нитроостаток; X - бром или йод; Z -остаток стероида общей формулы

1 RI

где R, указан вьшге;

Rj - водород или метил;

У - ; или ; c-oR,

где R4 - водород или метил, отличающийся тем, этинилстероид общей формулы

где R,, R и Z указаны выше, в инертном растворителе обрабатывают бромирующим или йодирующим средством в присутствии каталитических количеств солей серебра.