Способ получения производных прегнана Советский патент 1988 года по МПК C07J5/00 

Изобретение относится к новому способу получения производных прег- нана общей формулы

5

R атом водорода или формильная группа,

X , - атом водорода или метил, R. атом хлора, гидроксильная

группа или ацетоксигруппа; 20 - -г означает одинарную или двой- ну1о углерод-углеродную связь,

важных промежуточных продуктов в синтезе фармакологически активных стероидов . .

Цель изобретения - создание простого и эффективного способа получени целевых стероидов общей формулы (I)«

П р и м е р 1 .

а7 К-суспензии 5,7 г 17 с -хлор- этинил-17 -акси-4-андростен-3-она в 50 мл ацетангидрида при прика- пьшают 6,5 мл дымящей азотной кислоты. Спустя 5 мин ракционную смесь выливают в содержащую метанол ледяную воду, отсасывают осадившийся продукт, растворяют в уксусном эфире промывают водой и высушивают над сульфатом натрия, Получают 5,1 г 17о(-хлорэтинш1-1 7 fi-нитроокси-А-анд- ростен-3-она. Т. пл. 140°С (разложение) .

б/ 4,0 г 17о(-хлорэтинил--17/Ь-нит- роокси-4-андростен-З-она растворяют в 10 мл 1-метш1-2-пирролидока. При добавляют 46 мл концентрированной муравьиной кислоты и 200 мг нитрата серебра и оставляют перемешиваться при комнатной температуре, Смесь спустя,8 ч примешивают в ледяную воду. Выпавший в осадок продукт отсасьшают, растворяют в уксусном эфире, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Получают 3,2 г 21- -хлор-17-формилокси-4-прегнен-3,, 20- -диона. Т. пл. 204,Э С.

Пример 2. 1,6 г 21-ХЛОР-17- -формилокси-4-прегнен-З,20-диона при комнатной температ,уре перемешивают

10

5

20 ,

30

35

40

25

,

440351 ,2

в смеси из 60 мл метанола и 9 мл воды с 500 мг бикарбоната калия. Спустя 1 ч реакционную смесь примещивают в ледяную воду. Вьтавший в осадок продукт отсасывают,промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Получают 1,3 г 21-хлор-17-окси-4-прегнен-3,20- -диона. Т. пл. 239,.

Пример 3. 1,0г 21-хлор-17- -окси-4-прегнен-З,20-диона в 20 мл диметилформамида перемешивают с 1,0 г ацетата калия при . Спустя 30 мин добавляют реакционную смесь в ледяную воду, отсасьшают осадившийся . продукт, растворяют в уксусном эфире и высушивают над сульфатом натрия. Получают 940 мг 21-ацетокси-17-окси- -4-прегнен-З,20-диона.Т.пл, 236,.

Пример 4.

а/ 11,5 г (4,9(11)-андростадиен- -3,17-диона (патент США № 3441559, 1969) в 200 мл диоксана вводят во взаимодействие с 20 мл триметилового эфира ортомуравьиной кислоты и 100 мг п-толуолсульфокислоты. Спустя 48 ч к раствору добавляют 5 мл пиридина, концентрируют в вакууме, обрабатывают остаток уксусным эфиром, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После хроматографирования неочищен- него продукта с гексан-уксусный эфир- градиентами на силикагеле, который содержит 2% триэтиламина, вьзделяют 9,2 г 3-метокси-З,5,9(II)-aндpocтaт- pиeн-17-oнa. Т. пл, 153, .

б/ К 6 мл 1,2-дихлорэтилена в 100 мл абсолютного эфира при О С при- капьшают 80 мл 1,5 М раствора ме- тиллития (в эфире). Спустя 30 мин медленно добавляют 6,3 г 3-метокси- -2,-5,9(11)-андростатрйен-1 7-она в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана. Реакционную смесь спустя 15 мин разбавляют эфиром и осторожно смешивают с 50 мл насыщенного ра створа хлорида алюминия. Органическую фазу промывают до нейтральной реакции с помощью 2но соляной кислоты и воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученный неочищенный продукт в 30 мл ацетона при комнатной температуре смешивают с 0,3 мл 70%-ной хлорной кислоты. Спустя 30 мин реакционнзпо смесь вносят в ледяную воду, осадившийся продукт отсасывают, растворяют в уксусном эфире, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После хроматографи

45

50

55

10

20

25

30

рования неочищенного продукта ра силикагеле с гексан-уксусный эфир-градиентами получают 6,0 г 17о/-хлорэтинил-17 -окси-4,9(11)-андростадиен-3-ока. Т. пл, 157,.

в/ 5,7 г 17о -хлорэтинил-17/ -окси- -4,9(11)-андростадиен-3-она аналогично примеру 1а вводят во взаимодействие с дымящей азотной кислотой в ацетангидриде. После хроматографиро- ания неочищенного продукта на сили- агеле с гексан-уксусный эфир-градинтами получают 4,8 г 17л -хлорэтинш1- 17/5-нитроокси-4,9(11)андростадиен- 15 3-она в виде пены.

г/ 4,5 г 17е -хлорэтинил-17 -нитро- кси-4,9(11)-андростадиен-3-она анаогично примеру 16 вводят во взаимоействие. Получают 3,8 г 21-хлор-17- -формилокси-4,9(II)-прегнадиен-3,20- диона. Т. Ш1. 202,7°С.

Пример 5. 2,5г 21-хлор-17- -формш1Окси-4,9(II)прегнадиен-3,20- диона вводят во взаимодействие анаогично примеру 2. Получают 2,2 г 21-хлор-17-окси-4,9(11)-прегнадиен- -3,20-диона. Т. пл. 236,9°С.

Пример 6. 1,5 г 21-хлор-17- -окси-4,9(II)-прегнадиен-3,20-дисна вводят во взаимодействие аналогично примеру 3. Получают 1,4 г 21-ацеток- СИ-17-ОКСИ-4,9(II)-прегнадиен-3,20- -диона. Т. пл. 234,.

Пример 7.

а/ 1,5 г 21-ацетокси-17-окси- 4,9(11)-прегнадаен-3,20-дионав 40 мл метанола перемешивают с 15 мл 0,2 н. метанольного раствора гидроксида ка- ЛИЯ в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь вносят в ледяную воду. Осадившийся продукт отсасьшают, растворяют в метштенхло- риде, промьшают водой и сушат над сульфатом натрия. Получают 1,2 г 17,21-диокси-4,9(II)-прегнадиен-3,20- -диона. Т. пл. 248,2°С.

б/ 20,0 г 17с(-хлорэтинил-17/5-окси- -4-андростен-З-она в 1 л диоксана перемешивают при 110°С вместе с 20,0 г gg 2,З-дихлор-5,6-дициан-п-бензохинона. Спустя 20 ч разбавляют метиленхлори-. дом, промьшают водой и раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом натрия. Неочищенный раствор хро- матографируют на силикагеле с гёксан- уксусньй эфир-градиентами. Выход , 14,7 г 17о -хлорэтинил-17/ь-окси-1,4- -андростадиен-3-она. Т. пл. 125,2°€.

40

35

45

5g

.

0

0

5

5

в/ 8,0 г 17с/-хлорэтинил-17 -окси- -1,4-андростадиен-З-она аналогично примеру 1а вводят во-взаимодействие с дымящей азотной кислотой. Выделяют 6,8 г 17а -хлорэтинил-17л-нитроокси- -1,4-андростадиен-З-она. Пена.

г/ 2,6 г 17в -хлорэтинил-17 нит- роокси-1,4-андростадиен-З-она вводят во взаимодействие аналогично примеру 16. Получают 1,8 г 21-хлор-17-формш1- окси-1,4-пре гнадиен-3,20-диона.

Пример 8. 1,2 г 21-ХЛОР-17- -формилокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона вводят во взаимодействие аналогично примеру 2. Получают 960 г 21- -хлор-17-ОКСИ-1,4-прегнадиен-З,20- -диона.

Пример 9. 820 мг 21-хлор-17- -окси-1,4-прегнадиен-З,20-диона аналогично примеру 3 превращают в 21- -ацетокси-17-ОКСИ-1,4-прегнадиен- -3,20-дион. Выход 710 мг. Т. пл. 215,8°С.

0

g

0

Пример 10.

а/ 16,0 г 17.(/-хпорэтинил-17 -ок- си-4,9(II)-прегнадиен-3-она аналогично примеру 66 вводят во взаимодействие с 2, 3-дшшор-5,6-дициан-п- -бензохиноном в диоксане. Получают 9,8 г 17с -хлорэтинил-17/ь-окси-1,4,9- (II)-a дpocтaтpиeн-3-oн.

6/ 8,6 г 17(з -хлорэтинш1-17/з-окси- 5 -1 (11)-андростатриен-3-она аналогично примеру 1а вводят во взаимодействие с дымящей азотной кислотой. Получают 7,8 г 17о(-хлорэтинил- -17/ -нитроокси-1,4,9(11)-андростат- риен-3-она.

в/ 6,5 г 17 -хлорзтинил-17/3-нит- роокси-1,4,9(11)-андростатриен-3- -она превращают аналогично примеру 16. Получают 4,9 г 21-хлор-17-фор- 5 милокси-1,4,9(11)-прегнатриен-3,20 ,-диона.

Пример 11. 3,2 г 21-хлор- -17-ФОРМИЛОКСИ-1,4,9(11)-прегнатриен -3,20-диона аналогично примеру 2 превращают в 21-хлор-17-окси-1,4,9- (II)-пpeгнaтpиeн-3,20-диoн. Выход 1 2,9 г. Т. пл. 190,.

Пример 12. 1,2 г 21-ХЛОР-17 g -окси-1,4,9(II)-прегнатриен-3,20- -диона превращают аналогично примеру 3. Получают 980 мг 21-ацетокси-17- . -окси-1,4,9(11)-прегнатриен-3,20-ди. она.

Пример13.

а/ Аналогично примеру 4а 7,5 г 6|/-метш1-А, 9(11)-андростадиен-3,17- -диона превращают в З-метокси-6-ме- тил-3,5,9(11)-андростатриен-17-он, Выход 6,1 г. ,

б/ Из 5,5 г З-метокси-6-метил- -3,5,9(11)-андростатриев-17.она аналогично примеру 4б получают 5,1 г i 17 /-хлорэтиш1п-17/1-окси-6о метил- -4,9(11)-андростадиен-3-она.

в/ 4,5 г 17(Х -хлорэтинил-17 3-окси- -6 в метил-4,9(II)-андростадиен-3- -она аналогично примеру 1а .превращают в 17г/-хлорэтинш1-17/ -нйтроокси- -6 с -метил-4,9 (II) -андростадиен-3-он. Выход 3,8г.

г/ 2,9 г 17с -клорэтинил-17/5-нит роокси-6е -метил-4, 9(11)-андростади- ен-З-она аналогично примеру 16 превращают в 21-хлор-17-формш1окси-6о(- -метил-4,9(11)-прегнадиен-3,20-дион. Выход 2,1 .г. Температура разложения 168-170 С,

Пример 14. Аналогично примеру 2 1,6 г 21-хлор-17-формш10кси- -6о -метил-4,9(11)-прегнадиен-3,20- -диона превьшают в 21-хлор-17 окси- -6с -метил-4,9(11)-лрегнадиен-3,20 -дион. Выход 1,3г.

.Пр нме р 15. Из 1,1 г 21 -хлор -17-окси-6о -метил-4,9(11)-прегнади- ен-3,20-диона согласно примеру 3 получают 870 мг 21-aцeтoкcи-17-oкcи- -6«-мeтил-4 ,9(11)-прегнадиен-3,20- -диона.

Пример 16.

а/ 12,5 г 3/5-окси-В-гомо-5-андро- стен-17с -она аналогично примеру 4б вводят во взаимодействие с хлораце- тилидом лития. После хроматографиро- вания неочищенного продукта на си-- ликагеле с гексан-ацетон-градиента- ми получают 8,9 г 17о( -хлорэтинил-В- -гомо-5-андростен-З/3,17а/5-диола.

б/ Из раствора 10,0 г 17ао хлор- этинил-В-гомо-5-андростен-3/ь-, 7af,- -диола в 300 мл толуола и 50 мп цик- логексанона отгоняют примерно 5 мл растворителя. При дальнейшей отгон- .ке растворителя прикапьшают 4,0 г триизоцропилата алюминия в 30 мл толуола. Спустя 1,5 ч медленно добавляют 50,0 г калийнатрийтартрата в 70 мл воды и перемешивают в течение 30 мин при температуре кипения с об ратным холодильником. После охлажде- лия раствора разбавляют уксусным

-

4-40351

эфиром, прсмьгаают органическую фазу многократно водой и высушивают над

сульфатом натрия. После хроматогра-

g фирования неочищенного продукта на силикагеле с гексан-ацетон-гради н- тами получают 8,4 г 17ao -xлopэтинил- -17a/ -oкcи-D-гoмo-4-aндpocтeн-3-oнa. в/ 8,3 г 17a(/-xлopэтинил-17a/i-oк- 10 си-В-гомо-4-андростен-3-она аналогично примеру 1а превращают в -хлорэтиншт-17а -нитроокси-1)-гомо-4- -андростен-3-он. Выход 6,7 г.

г/ 6,3 г 17ас/-хлорэтинил-17а/ -нит15 роокси-В-гомо-4-андростен-3-она превращают аналогично примеру 16. Вьщеляют 4,3 г 21-хлор-17ас|(-формш1- окси-В-гомо-4-прегнен-3,20-диона. Пример 17. 3,8г 21-хлор20 -17ао -формилокси-В-гомо-4-прегнен-1 -3,20-диона аналогично примеру 2 превращают в 21-хлор-17а /-окси-В-го- мо-4-прегнен-3,20-дион. Выход 3,1 г. Пример 18. 2,4г21-хлор25 -17 ao/ -oKCH-D-гомо-4-прегнен-3,20- -диона аналогично примеру 3 превращают в 21-ацетокси-17ао(-окси-В-гомо- -4-прегнен-3,20-дион. Выход 2,1 г. Пример 19.

30 а/ К 5,0 г 17(/-хлорэтинш1-17р-ок- си-4-андростен-З-она в 25 мл пиридина при 0°С прикапьтают 3,4 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. Спустя 30-НИН реакционную смесь вносят в

35 солянокислую смесь воды со льдом. Осадившийся продукт отсасьшают, про- мьшают водой и высушивают. По еле xpo-i матографирования неочищенного продукта на силикагеле с помощью гексан40 уксусный эфир-градиентов получают 4,1 г 17 /-хлорэтинил-17/ -трифтор- ацетокси-4-андростен-З-она. Т. пл.

139°С.

б/ 3,5 г 17о/-хлорэтинил-11/з-три- фторацетокси-4-андростен-З-она перемешивают в 30 мл концентрированной муравьиной кислотой и 6 мл 1-метил- -2-пирролидона с 300 мг нитрита серебра при 60°С. Спустя 6 ч реакционную смесь вносят в ледяную воду. Осадившийся i продукт отсасьшают, промьшают водой и высушивают. После хроматографирования неочищенного продукта на силикагеле смесью гексана с уксусным зфиром получают 1,3 г 2 1-хлор-1 7-формилокси-4-прегнен- -3,20-диона. Т. пл. 201,5 с.

/ .14

Пример 20.

а/ К 5,0 г 17о -хлорэтинил-17/з-ок- си-4-андростен-З-она в 30 мл пиридина при прикапывают 3,5 мл ангид- рида трихлоруксусной кислоты. Спустя 15 мин реакционную смесь вносят в содержащую серную кислоту смесь воды со льдом. Осадившийся продукт обраба тьшают уксусным эфиром. После хро- матографирования неочищенного продукта на сштикагеле с помощью гексана с уксусным эфиром получают 4,8 г 17о -хлорэтинш1-17 -трихлорацетокси- -4-андростен-З-она. Т. пл. 173°С (разложение).

б/ 1,4 г 17о -хлорэтинил-11/з-три- хлорацетокс и-4-андростен-З-она (как описано в примере 18) в концентрированной муравьиной кислоте и 1-метил- -2-пирролидоне вводят во взаимодействие с нитратом серебра. После хро- матографирования неочищенного продукта на силикагеле гексаном с уксусным эфиром получают 630 мг 21- -хлор-17-формилокси--4-прегнен-3,20- -диона. Т. пл. 202,..

Таким образом, с помощью описываемого спосо.ба можно синтезировать целевые продукты существенно простым

путем.

Формула изобретения

1. Способ получения производных прегнана общей формулы СЙоНл

. -

О о

где R - атом водорода, или формил X. - атом водорода или метилу

8

7 атом хлора, гидрокснпьная группа или ацетоксигруппа, означает одинарную или двойную углерод-углеродную связь,

отличающийся тем, что производное андростана общей

НЛ

с-

о

X

этерифицируют с помощью ацетклнитра- та с получением сложного эфира общей

формулы

, 20

25

30

где X. имеет указанные значения,

я

35

X-, - нитрогруппа,

который далее обрабатьтают концентрированной муравьиной кислотой в присутствии в качестве катализатора 0,1-0,2 моль нитрата серебра (Ij на 1 моль соединения (III) и основного растворителя, такого как 1-метил-2- пирролидон, после чего при необхо- 0 димости 17-формнпьный сложный эфир омыпяют и атом хлора в 21-положении замещают на ацетоксигруппу, после чего ее при необходимости также омьшяг . ют.

Изобретение касается стероидов, в частности способа получения производных прегнана общей формулы (I): R2-CH/2-C(0)-MOR,, где R ,Н или формил, , ОН или ацетоксигруп- па, М - группа формулы: при X , - Н или СН т,, а символ - это одинарная или двойная углерод-углеродная связь, которая может быть использована как полупродукт в синтезе фармакологически активных стероидов. Цель изобретения - создание новых полупродуктов для синтеза новых активных веществ.Синтез целевых соединений ведут реакцией производного андростана общей формулы (II) :НО-МCsCCl с ацетонитрилом.Полученный сложный эфир общей формулы (III): Х О-МС СС1, где М - см. Bbmie, Х - N0, обрабатывают конц. муравьиной кислотой в присутствии катализатора - О,1 - 0,2 моль нитрата серебра (1+) на 1 моль соединения (III) и основного растворителя, такого как 1-метил-2- -пирролидон. После этого при необходимости 17-формильный сложный эфир омьшяют и атом С1 в 21-положении замещают на ацетоксигруппу, после чего ее при необходимости также омьшяют. Изобретение позволяет получать целевые продукты простым способом. § СП 4 4 О со ел OJ