Аддукт кристаллогидратов натриевых солей хлоркрезоксиуксусной крезоксиуксусной кислот и бикарбоната натрия в качестве биостимулятора и способ его получения Советский патент 1978 года по МПК C07C51/52 C07C63/04 

(54) АДДУКТ КРИСТ ХЛОРКРЕЭОКСИУКСУ И БИКАРБОНАТА НАТ И СПОСОБ : -- 1 Изобретение относится к не описанному в Литературе аддукту кристаллогидратов натрисвых солей хлоркрезоксиуксусной, крезоксиуксусиой кислот и бикарбоната натрия формулы 3CI-C,H8O3Na-C9H9O3Na-4NaHGO3-4H 0 и к способу его получения. Указанный аддукт малотоксичен и обладает изб 1рательным биостимулирующим действием на гемопоэз и лимфоцитопоэз. .Известны способы получения хлоркрезоксиуксусных кислот и их солей, например взаимодействием крезок:иуксусиой кислоты с избытком газообразного хлора I., . Однако полученные соединения, проявляя биологическую активность, обладают, высокой токсичностью и поэтому используются- преимущестВенио как гербициды 1, 2. Целью изобретения является расширение сёнала средств воздействия на жи.вой орнизм, в частности биосгимулятОров с MajtOH токсичностью, и разработка нового способа получения гфедлагаемых соединений.. Этот способ заключается в том, что черезсмесь кре.зоксиуксусяой .и ледяной уксусной кислот пропускают хлор в количестве 75±5% от необходимого для полного хлорирования, полученную смесь обрябатынают водным раствором бикарбоната натрия, в мОльном ГИДРАТОВ НАТРИЕВЫХ СОЛЕЙ Й, КРЕЗОКСИУКСУСНОЙ КИСЛОТ В КАЧЕСТВЕ БИОСТИМУЛЯТОРА ПОЛУЧЕНИЯ избытке к смеси, с последующим удалением несвязанной воды. Процесс предпочтительно ведут при весовом отношении крезоксиуксусная: ледяная УКсусная кислота: хлор, равном 1:1,2-1,3:0,3- -0,4. Предлагаемым способом получают кристаллический комплекс кислот состава X CitHioOj, последующая обработка которого водным раствором бикарбоната натрия приводит к. образованию малотоксичного. (ЛД|оо для мышей 800-1000 мг/кг) биологически ак- . тивного аддукта формулы aCICsHeOjNa .CgHgOjNa -4NaHCOi 4НгО. Строение аддукта и отсутствие в нем дихлоркрезоксиуксусной кислоты подтверждено масс-спектрами и рентгендифрактограммами. Пример, Через расплавленную при ИХ};- 5°С смесь 83 г крезоксиуксусной и10,49 г ледяной уксусной кислот, помещенную в круглодонную реакционную колбу, при постоянном Яере йешива«ин барботируют в течение 40 мин 29,25 г газообразного хлора. Реакционную смесь после хлорирования пере с сят в стакан с холодной п()-.ч()н лля мак;CH.v a bHoro высаживания кристаллической смеси кислот, отмывают на воронке от уксусной кислоты, высушивают и перекристаллизовывают.Полученную смесь кислот обработкой водным раствором бикарбоната натрия, взятым в мольном соотношении 2:1 (например, на 80 г смеси кислот берут 73,66 г бикарбоната натрия), переводят в водный раствор кристаллО гидратного комплекса. После удаления несвязанной воды получают 92--93 г (96%) аддукта кристаллогидратов натриевых солей хлоркрезоксиуксусной, крезоксиуксусной кислот и бикарбоната натрия формулы , 3ClCeH80,Na-C,H9O3Na-4NaHCOa-4H2O (дифеноксол), т. пл. 216°С, растворимость в воде 43% при . Предварительные данные по изучению физиологической активности дифеноксола выявили его низкую токсичноеть, высокую избирательность и характер воздействия на системы, сходный е характером во-здействия пентотеила, что позволило экспериментаторам провести исследованиена выявление действия дифеноксола и пеьтоксила как спгмулятора гемопоэза и влияние их на гемопоэтнческую функцию лимфатических узлов. Исследование выполнено на 20 клинических здоровых кроликах в возрасте от 20 дней до 1 года. Действию дифеноксола и пентоксила были.подвергнуты несплензктомированные животные. Пейтоксил и дифеноксол вводили ежедневно в дозе 40 и 50 мг/кг веса соответственно (с учетом потери при введении). Гистологическая обработка шейных, подмышечных, паховых, брыжеечных лимфатических узлов, печени, гонады и селезенки дает пра. во предположить, что как пе}Поксил, так и дифеноксол действуют на ретикулярную ткань, вызывая ее гиперплазию, наравне с усиленной продукцией молодых бластных форм. Реакция носит системный характер и осуществляется гематогенио. «. При введении днфеноксола наблюдается целый ряд существенных изменений в строении Лимфатических уЗлов и селезенки, .что находит сйъе выражение в более быстрой дйфференцировке их паренхимы и клеточного состава. У неспленэктомированных кроликов введение .дифеноксола вызывает ускорение дифференцИровки лимфатических узлов и селезенки, что выражается в появлении светлых центров в фолликулах, увеличение в паренхиме количества гемоцитобластов на 0,14%, мезолимфоцитов на 0,69%, микролимфоцитов на В регионарных к селезенке лимфатических узлах число гемоцитобластов увеличилось на 0,06. а мезолимфоцитов на 5,64% (3,07% при введении пентоксила). Введение спленэктомированным кроликам дифеноксола в указанных выше дозах приводят к увеличению содержания в нерегионарных узлах гемоцитобластов до 0,22% (0, с нентоксилом). В регионарных к селезенке лимфатических узлах количество гемоцитобластов увеличилось на 0,62% (с пентоксилом снизилось на 0,25%), мезолимфоцитов на 2,66% (на 1,6% с пентоксилом), ретикулярных клеток на 4,64% (3,67% с пентоксилом). Из приведенных частичных данных следует вывод о несомненных биостимулируюших свойствах дифеноксола, аналогичных свойствам пентоксила, а низкая его токсичность доказывает его преимуш ество перед последним и позволяет рекомендовать его в качестве стимулятора лимфоцитопоэза для клинической практики. Формула изобретения 1.Аддукт кристаллогидратов натриевых солей хлоркрезоксиуксусной, крезоксиуксусной кислот и бикарбоната натрия формулы 3ClC9HaO,Na-C9H9O3Na4NaHCO34HjO в качестве биостимулятора. 2.Способ получения соединения по п. 1, отличающийся тем, что через смесь крезоксиуксусной и ледяной уксусной кислот пропускают хлор в количестве 75 ±5% от необхоД1МОГО для полного хлорирования, полученную смесь обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия, взятым в мольном избытке к смеси, с последующим удалением несвязанной воды. 3- Способ по п. 2, отличающийся тем, что процесс ведут при весовом отношении крезоксиуксусная: ледяная уксусная кислота: хлор, равном 1:1,2-1,3:0,3-0,4. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Мельников Н. Н. Химия пестицидов, М., Хнмия, 1968. с. 192. 2. Патент США № 2774788, кл. С 07 С 63/04, 1956.