Способ получения производных триазола Советский патент 1978 года по МПК C07D249/08 

Изобретенне относится к способу полу чения новых соединений, обпапаюших цен ными свойствами/ Цель изобретения - получение новых погюэных соеданений, обладающих пучшими свойстеами, чем HSBecfные структурвые аналоги подобного действия, достига ется путем синтеза соединений, основанного на и зестной реакции взаимодейстВИЯ соответствукмцих сулоьфамоилтриазоло и карбамоилг{шоидов ,. Описывается способ получения производных триаэопа о&цей формулы Т К«-COHR R где I - алкип, содержаший 1 или 2 атома углерода, алкил, 2- 1етилаллил, проп-2-Ч1НШ1, алкоксиалкил, содержащий 2-4 атома углерода, галоидалкил, содержащий 1-4 атома углерэпа, 2-гало- идаллил; 2,3- 1игалоидаллил или циклопропил;R - а пки л, содержаший 2-8 атомсш углерода, алкенип, содержащий 2-8 атомов угперода, алкенилоксиапкил, содержащий 4-8 атомов углерода, гаиоидапкил, содержаший 2-8 атомов углерода, 2-галоидаплип; 2,3.-дагалоидаллил, цикпо пропил или цикпогексип алкип, сооержаший 1-4 атома углерода, апшп, 2-метилаплил, проп-2-инил, апкокси лкил, содержащий 2-4 атома углерода, галоидалкил,. содержаший 1-4 атома углерода, 2- алоидаплил, 2,3-дигалоидаплил, циклопропип или фенип, содержаший 1,3-галоидзаместители} Т -алпил, содержаший 1-8 атомов угперода, ашсенил, содержащий 2-8 атомов угперода; апкоксиалкил, содержаший 2-8 атомов углерода; алкенипОксиалкип, содержащий 4-8 атомов углерода; гапоидалкип, содержащий 1-8 атомов углерода, 2-галоидаллип, 2,3-дигалоидалпип, циклопропип или цикпогексил, или F и совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образует гетероциклическое копьцо, не содержащее и пи содержащее 1-4 низких алкипьных за местителя,, выбранное среди морфопино-, пирролидино-, 1-пиперидил гекса метилен- имино и гептаметиленимино при услови что общее число атомов углерода у I и I совместно находится в пределах 3-9 , включительно и при условии, что если R означает радикая, не содержащий фениль ных ядер обшее количество атомов углеV оЗ п4 „ , „„„„„„„„„ рода У { и fif совместно находится в пределах включительно, . отличающийся тем, что, суль фамоил-триазол обшей формулы И ™Ш Ji J н VifOgS- jj л. где 1 имеют приведенные выше значения, подвергают взаимодействию с карбамоипгалоидом общей формулы III Z-CONR R, где f и R также имеют значения, привех нные выше ,% явяяется хпором, бромом, фтором, в присутствии нейтрального органического раствсфатеяя или разбавитепй и связьгеаю щего кисноту средства, Целевой продукт выделяют известньг ми приемами. Под термнном галоид понимают хпор, бром и фтор, а в случае алифатической группы предпочтительно хлор апкокси апкоксипьный радикал с 1,2,3 или 4 углеродными атомами, например метокси, этокси, пропсжси, изопропокси, н бутокси НИИ изобутокси низший алкиль ный радикап с 1-3 углеродными атомами лучше метил; алкенилоксиалкип-аплилоксиалкип, например аллилоксиэтил или 3-аллилоксипропил, Предпочтительными значениями для R и 1 являются аплип и 2-метиваплил. Радикапы If могут быть прямыми или разветвленными, Ти пичные значения для R это метил, этил, аппвл, 2 метилаллил, проп-2-инил, метов симетип, 2-метоксиэтил, 2-метилаплил, 3 -метокснпропип, хлорметил, 2-хпорэтил 2« бромэтип, 2-фторэтил, 3-хлорпропил, 3 бромпропип, 4-хлорбутил, 4-бромбути/ г -яяорапш1П, 2 бромаллил, 2,3-дихлорапий«, 2,3- дибромаллил и циклопропил, Типичные значения R -этил, пропил, йзопропип, н-бутнл, вторбутип, н-пентип, ИЗОП6НТИЛ, н-гексил, и-гептип, н-октил, 2- 4етш1аллил, 2«аллилоксиэтил, 3-алЛИЛОКСИПрОПИЛ, 2-ХЛОрЭТИЛ, 2-брОМ9ТГ1Л 2 -фтор9Тил, З-хлорпропил З-бромпропил,. 4-хпорбутип, 5-хпорпентил, 6-хпоргексил, 2 хлорбутип, 2--бромалгшл, 2,3-дихлорапггап, 2,3-дибромаллип, циклопропип и цикпогексип. Типичными значениями для карбамоигйгной группы CON vF являются диалкигькарбамоил (напри.иер.-метил-N -этилкарбамоип, диэтигкарбамоип,этип-М пропипкарбамоил,) этип-N -изопропипкарбамоип, У- -этипкарбамоил), диаллипкарбамоип, --аллип-К -алкипкарбамоил, где алсильный радикап содержит 1-6 углеродных атомсда (например, -аллил- W метскарбамоил, N -апjmn-)i-3-tKnK.ap6at/fjKn,M - аплил- N -пропип карбамоил, N -awmin-W -н-бутитасарбамоил, Я- аллип- i -изо типкарба.моип,М-азлип--X -н-пентилкарбамоил и N -аллил } 1 «- гексилкарбамоиг,) М-аллиг$- N -(2-метоксиэтип)карбемои(1, W - аялил- N -(2-, этокси8ТШ1)-карбамоил, N -алЛил-М-(2-хлорэтил)-карбамоил, К алки«-М -(2-метоксиэтил)-кярбамоип ипи -алкип)/-(2-этоксиэтил)-карбамоил, где агасильный радикал содержит 2-6 углеродных атомов, например, hj -этил-j/ -(2-метоксиэтип)-карбамоил), М-пропил-М-( 2-метоксиэтил}-карбамоип,)(| -этип-Ц- (2-этокси этил)-карбамоил иМ -пропип-N -(2-этоксиэтип)-карбамоил,| -метил-1 -циклогек- силкарбамоил, i -пропип-N-проп-2-инил, N -алкил -Я -(2-.члораллил)-карбамоил, где алкил содержат 2-6 углеродных атомов иМ-апкип-W -(2,3-дихлораллил)-карбамоил, где апкил содержит 2-6 углеродных атома, циклопропил -М чфопилкарбамоил 1й N -цикл о пропил Л|-этилкарбамоил. Радикаль fr могут быть прямыми или разветвпенными. Типичные значения 1 - метил, этип, пропил, изопропил, н-бутил, изобутип, втор-бутип, аллип 2-метилаллип, проп-2Г инип, метоксиметил, 2-метоксиэтил, 2 этоксиэтип, 3-метоксипропил, хлорметил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2-фтор этил, З-хлорпрогал, З-бромпропил, 4-хлорбутил, 4-бромбутип, 2-xnqзaллил, 2-бромаллил, 2,3-дихлораллил, 2,3-дибромалпил, циклопропил, 4-хпорфенил, 4-бромфенип и 4-фторфенил, Типичные значения Ц-метил, этил, пропил, изопропил, тил, изобутил, вторбутип, н-пентип, изопентил, н-гексил, н« гептил, н-октил, аллил, 2-метилаллил, мет оксиметил, 2-метоксиэтил, 2-9TOкcиэтил 2-пропоксиэтил, 2-н-бутоксиэтил, 3-метоксипропил, 3-этоксипропип, 2-метоксипро пип, 3-этоксипропип, 2-н-бутоксиэтил, 2-хлорэтип, 2-бромэтип, 2-фторэтип, 3-хлорпропип, З-бромпропип, 4-хпорбутип 4-бромбутип, 5-хпорпентил, 6-хлоргек- сил, 2-хлораплил, 2-бромаплил, 2,3 -дихпоралпил, 2,3-дибромалпил, цикпопропил, циклогексил, 2-аллилоксиэтил и 3-аллилоксипроп.ил. Если rpynnaNl R -гетероциклическая группа, она может содер;кать 1-4 низших алкильных заместителя (лучше мети Такие алкилзамещенные гетероцикличео кие группы представляют собой, например, 2,&-диметилморфолин, 4-метил-1- -пиперидил, 2-метип -1-пиперидил или 2,6 диметип- 1-пнпери ди л. Типичными примерами сульфамоильной группы502МТ 1 являются Д11метилсульфамокл, диэтилсуль(| амоил, дипропилсульфамоил, ди-н-бутилсульфамоил, диаллилсуз ьфамоил, ди-( 2-мети ла л ли л) -су льфа монл, N -низший алкил-N -циклогексилсульфамоил, например N -метил-N -цикло гексилсульфамоил,М -аллил- Я -алкилсульфамоил, где алкильньгй радикал содер жит 1-5 углеродных атомов (например, Ц- алгшл- К| -метилсульфамоип, М- аллил-N втилсульфамоил и -аллил- N -пропипсулы фамоил),М- метил- -алкилсульфамоил, где алкильный радикал содержит 1-8 углеродных атомов (например, N -метил-1-этилсульфамоил, JJ -метил-N-пропилсульфамоил, N -метил-N -«-бутилсульфа- мри л, N-метил-N -взор-бутилсульфамоил и К -метил-N г-изобутилсульфамоил, -N-бутилсульфамоил, N -метип-N -(4- -фторфенил)-сульфамонл, морфолинсульфонил, 1-пирролидинилсульфонил, 1-пипери- дилсульфонил, гексаметилениминосульфонил и гептаметилениминосульфонил. Лучше, если F - апкил с 1-2 углеро нцми атомами, аллил, 2-метилаллил, про -2-инилилиалкоксиалкилс 2-4 углеродными атомами, алкил с 2-8 углерод ными атомами, аллил или 2-метипаллил. Лучшеj если карбамоильная группа CON1 Т диапкилкарбамоил, где алкильные группы разные или одинаковые и содержат вмеоте 3-6 углеродных атомов, ииап ли лкарбамоил, N- аллил- { -алкилкарбамоип, где алкильная группа содержит 1-4 углерод. ных атома, игга N-алкил-N -алкоксиалкипкарбамоил, где алкильная группа содержит 2-4 углеродных атома, а алкоксиал- кильиая группа содержит 3 Или 4 углеродных атома. 436 Предпочтительно если алкил с 1-4 углеродными атомами, аллил, 2-метилаллил, алкоксиалкИл с 3 или 4 углеродными атомами, фенил с одним заместителем и 1 -алкил с 1-8 углерод- ными атомами, аллил, метилаллил или алкоксиалкил с 3-8 углеродными атомами. Лучше, если сульфамоильная группа представл51ет собой диалкилсульфамоил, в котором алкильные группы разные или одинаковые; в каждой 1-4 углеродных атомов, диаллилсульфамоил, ди-(2-мeтилн aллил)cyльфaмoил или h/ - ллил-N-йлк- . силсульфамоил, где -алкил с 1-4 углерод- ными атомами. Исходные соединения - карбамоилгалогениды формулы можно получить по реакции вторичного амина формулы Н NT Ц , где R и R то же, что вьпие с карбамоилгалоидом С07.а по известному способу, Сульфамоилтриазолы формулы П (кроме КТТм-диметиламин или 1-пиперидил) являются новыми соединениями. Эти соед41нения можно получать по реакции и 1,2,3-триазолсульфонилгалоида, лучше хлорида, с амином формулыНКТ R Реакцию можно вести в водной среде или в соответствующем органическом растворителе, 5Шляющим- ся растворителем для реагентов. Соответ ствующимй растворителями могут быть, например, диэтиловьтй эфир и тетрагидрофуран, которые являк ся растворителями для реагентов. Реакцию лучше вести в присутствии соответствующего акцептора протонов, например триэтиламина или избыт, 4-Ъ1--1ка аминаННТ R с целью поглощения выделякидегося в реакции гапоидводорода. Реакцию предпочтительно проводят при 1О-30°С. Триазолы формулы И являются таутомерными, но для удобства формула II представляет структуру одного таутомера. . Вьпиеслисанная для получения соединений формулы 11 реакция ацилирования может теоретически давать два изомерных продукта, один (вьпиеназванный 1иэомер) формулы 11,и второй (ниженаз-ванный 2-изомер) формулы jrN RR%O«S- J w Считают, что твердые соединения фор- улы II посгю очистки стандартными меодами, например кристаллизацией, попу- аются в виде почти чистого 1-изомера.

Жидкие соединения формулы,выделенные стандартным методом, например, перегонкой в вакууме, считаются как компоненты изомерной смеси, состоящей в основном Из 1-изомера, вместе с небольшим количеством, обычно менее 1О%, 2-иэомера.

В примерах приняты следующие сокращения: Me-MeTHnjEt-этил|ТГ- пропип, Ви-бутил,РеК- пентип, Нех-гексил, 4 -изо и 6-вторичный. Апкипьные радикалы без знаков или а означают нормальные радикалы. В таблицах физическая константа для. твердого соединения « его температура плавления, для масла - коэффшшент преломления соединения, поскольку температура кипения в этих случаях не опрелеляпась, после коэффициента преломления Ь скобках указаны величины анализа газо-жидкостной яроматогра4яей (%) указывающие чистоту масаа.

Пример 1. Смесь 6,9 г 3 диаллилсульфамоил-1,2,4-триазола, 4,5 г диэтилкарбамоилхлорида, 6 мл триэтипамина и 25 сухого тетрагидрофурана нагревают с обратной перегонкой в безводных условиях в течение 1,5 ч. Охлажденную реакционную смесь фильтруют для удаления хлоргидрата триэтиламина, фильтрат выпаривают для удаления растворителя. Твердый остаток перекристалпизовывают из петролейного эфира с т. кип. 6О-80 С и пол учают 1-диатилкарбамоип-3-диаллилсупьфамоия-1,2,4-трназоп с т. пл. 49-51 С. Выход 83%.

Новое промежуточное вещество 3-диаллилсупьфамоил-1,2,4-триазол получают следукхцим образом.

I Ток хлора пропускают в раствор

20,2 г 1,2,4-триазол-З-тиола в 330 мя 2 в. соляной кислоты, поддерживая температуру смеси от О С до-2 С с помощью наружного охлаждения. При наличии избытка хлора (через 1,5 ч) твердый продукт собирают фильтрованием, промывают водой и отсасьшвют до конца на фильтре. Так получают 1,2,4-.триазол-3 -сульфонилхлорид в виде сырого твердого вещества, которое сразу используют в спедукяцей стадии способа. Это твердое вещество постепенно добавляют к перемешиваемому раствору 48,5 г диаллиламина в 1ОО мл воды при температуре реакционной среды около 2О С. Затем смеси дают стоять при 20 С в течение 20 мин, затем ее подкисляют до рН 4,0 концентрированной соляной кислотой. Полученный твердый продукт собирают фильтрованием, гфомьтают водой и пере- кристаллизовьгеают из воды, получая 3 аллилсульфамоил--1,2,4-«триазол с т. пл.

I3i-i33 c.

0Пример 2. По реакции соответствукяаего карбамоилхлорида с соответст- вукидим 3-сульфамоиге-1,2,4-триазолом в аналогичных условиях как в примере 1 получают соединения, приведенные в табл. 1.

Таблица

NEt Н(аплил)2 М(Ме)Ви М(аллил)Рр

ЫЕЪ;

Ж Циклогекснл)Ме

82 81 90

О

88 83 78

9

618О4310

Продолжение табшфы 1

15

618043

16 Продолжение таблицы 1

17

618043

18 Продолжение табттцы 1

(98,9)

Продолжеш:е таблицы 1

23

618043

24 Продолжение таблицы 1 Для всех проверенных соединений элементные анализы хорошие. Примерз. Раствор 0,03 мопь 3-диаппипсупьфамоипи-1,2,4 триазола, 8 МП триэтипамина и 0,ОЗ мопьК-этип - N -2-метокснэтипкарбамоилхпорида в 40 МП сухого тетрагидрофурана вь держивают при комнатной темрературе в течение 3 дней. Хпоргидрат амина отфкпътровьтают и растворитель отгоняют, К смеси добавляют 100 мл петропейного эфира и его декантируют с образовав шегося жидкого слоя. Затем его растворяют в эфире, фильтруют, растворитель отгоняют на паровой бане. Жидкий продукт -N -этил-N -(2-метоксиэтип) -«арбамои лли лсу пьфамоил-1,254- -триазол нагревают при в вакууме в течение 3 ч при давлении ниже 0,2 мм рт. ст. для удаления всех следов карбамоилхпорида. Соединение в виде маслянистого продукта имеет коэффициен преломления W jj 1,5100. Газожидкостная хроматография показьгеает налй чие 96,1% 1изомера. Элементарный ана лвз хороший.

Ж2-аллипокси

p-i этил)ЕЪ

М(СН2СН20Ме)Рг

(СН2СН О/Ие)Е1

M(CHj,CH2QMe)Et

N(CHgCH2CH20Me)Pr

KiCV j CHgOMeyPl

NicHgOMe)

WiCHgCHgOMe)

Т а б л и ц а 2.

П 1.5035

acrao (98,4)

1,4984

(97,5)

П 1.500 (96.7)

«4 nlr 1,5OO5

(96,8)

0

nr i;506i : (96.9) «ft

n 1,5025 (96.0)

«

О ( j O™ о t5 5 о

вердое

r) 1,4914

асло (96,0) Промежуточный 3-диaллилcyльфaмoил- -l,2,4-тpиaзoл- получают, как в примере 1. Получение карбамоилхлорида осуществ ляют следующим образом. W -этил- К -2-метоксиэтиламин с т. кип. 115-116 С получают сначала пареакции 3 мол. ч. этиламина с 1 мол.ч. 1-бром-2-метоКсиэтана в водном растворе содержашем 1 экв, едкого натра при, Зр-50°С. К перемешиваемому раствору 89,1 г фосгена в 50О мп сухого эфира при . С, добавляют раствор ЗО,9 гХ-атни, - К 2-метоксиэтипамина в 5О мл сухого эфира, поддерживая температуру peas™ ционной смеси при-20 С. Затем перемешу ваемой смеси дают нагреться до комнат ной температуры в течение 1 ч. Смесь фильтруют, фигаьтрат вьшаривают в вакууме ниже 25 С для удаления растворителя и получают нужньй продукт, а имен но N -(2-метокси9тил)-М -«этипкарбамоипхлорид в виде светложелгой ти. Таким же образом получают соедине- НИИ, приведенные в табл. 2. Дня всех соединений попучены хорошие эпементарные анализы. Формула изобретения 1. Способ получения производных триа зопа общей формулы 1«-N-COT4R B K B MOjS W где апкип, содержащий 1 ипн 2 атома углерода, аппип, 2-метипаппип, проп-2-инип, алкоксиапкип, содержащий 2-4 атома углерода, галоидапкил, содержащий 1-4 атома углерода, 2-галоидалли 2,3-дигалоидаллил или циклoпpoпилJ R - алкил, содержащий 2-8 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, алкенилоксиалкил,содержащий 4-8 атомов углерода, галоидалкил, содержащий 2-8 атомов углерода, 2-гаяоиддаллип; 2,3-дигалоидаллил, циклопро ,пил или циклoгeкcипJ f - алкил,содержащий 1-4 атома углерода, аллил, 2-метилаллил, проп-2- -внил,алкоксиалкил,содержащий 2-4 ато- ма углерода, галоидалкил, содержащий 1-4 атома углерода, 2-гапоидаллип, 2,3 дигалоидаллил, циклопропил или фенил, содержащий 1,3-галоидэаместитепя; - аллил, содержащий 1-8 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода алкоксиалкил, содержащий 2-8 атомов углерода.алкенилоксиалкил, содержащий 4-8 атомов углерода, галоиаалкил, содержащий 1-8 атомов углерода, 2-галоидаллил, 2,3-дигалоидаллил, циклопропил И71И цикпогексил, или R и 1 совместно с атомом азота,-, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, не содержащее или содержащее 1-4 низких алкильных з местятеля, шлбранное среди морфолино-, пирролидино-, 1-пиперидил,гексаметиленимино или гептаметипенимино при условии, что общее число атомов углерода RH I совместно находится в пределах 3-9 включительно и при условии, что, если I означает радикал, не содержащий фенильных ядер, общее количество атомов углерода у и I совместно находится в пределах 2-9 включительно, отличающийся тем, чтосульфамоилтриазол обшей формулы ц If--НИ ,sA« где f и J имеют приведенные выще значения.

29618043 3D

поовергаюг взаимодействию с карбамоил- - ческого растворителя или разбавитепя и

галоидом oft0eft формулы ПТсвяэьтающего кислоту средства.

2-COlJH RS

где F , R имеют значения, приведенныеИсточники информации, принятые во

Bbtiue,5 внимание при экспертизе i

% является хлором, бромом, фтором.i. Патент США Nt 3308131,

в-присутствии нейтрального ргани-кп. 260-294,1968.