Способ получения производных -триазоло/1,5- / пиримидинов Советский патент 1976 года по МПК C07D239/70 

Описание патента на изобретение SU511001A3

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

6-ТРИАЗОЛО-( 1,5-о6)-ПИРИМИДИНОБ

Похожие патенты SU511001A3

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 8-ТРИАЗОЛО- 1973
SU404249A1
Способ получения производных -триазол/1,5-а/-пиримидинов 1969
  • Майкл Дьюкс
SU485597A3
ТРИАЗОЛПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1993
  • Николь-Брю-Маньез
  • Тимур Гюнгор
  • Жан-Мари Телон
RU2116308C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИАЗОЛОПИРИМИДИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ К РЕЦЕПТОРАМ АНГИОТЕНЗИНА II 1992
  • Николь Брю-Маньез[Fr]
  • Эрик Николэ[Fr]
  • Жан-Мари Телон[Fr]
RU2103270C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 8-ТРИАЗОЛ- 1969
SU432719A3
ПРОИЗВОДНЫЕ 5-(ЗАМЕЩЕННЫЙ АМИНО)-1,2,4-ТРИАЗОЛ-[1,5А]-ПИРИМИДИНА, ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫЕ СОЛИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ КАРДИОТОНИЧЕСКИМ И КОРОНАРОРАСШИРЯЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ КАРДИОТОНИЧЕСКОГО И/ИЛИ КОРОНАРОРАСШИРЯЮЩЕГОСЯ ВОЗДЕЙСТВИЯ НА СЕРДЦЕ 1992
  • Йожеф Рейтер[Hu]
  • Габор Береж[Hu]
  • Гиелла Жила[Hu]
  • Луйза Петеч[Hu]
  • Габор Гиглер[Hu]
  • Мартон Фекете[Hu]
  • Мариа Сечей[Hu]
  • Энике Сирт[Hu]
  • Лудмила Рохач[Hu]
  • Фридеш Гергейни[Hu]
  • Маргит Черге[Hu]
RU2097382C1
КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТРИАЗОЛАМИНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ Р2Х7 2010
  • Кристин Бразертон-Плейсс
  • Ралф Нью Харрис Iii
  • Брэдли Э. Ло
  • Франсиско-Хавьер Лопес-Тапия
  • Панкадж Д. Реге
  • Дейвид Брюс Репке
  • Рассел Стивен Стаблер
  • Кейт Адриан Марри Уолкер
RU2533122C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОЛОНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 1994
  • Ян Хэрес
  • Жозеф Эктор Мостманс
  • Люк Альфонс Лео Ван Дер Эйкен
  • Франк Кристофер Оддс
  • Раймон Антуан Стокбрукс
  • Марсель Йозеф Мария Ван Дер Аа
RU2128659C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИАЗИНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, АНТИПРОТОЗОЙНАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ДОБАВКА В ПИЩУ ЖИВОТНЫХ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ПРОТОЗОИ У ЖИВОТНЫХ 1994
  • Хидеки Мики
  • Коити Иванага
  • Тосими Мацуно
RU2146674C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИАЗОЛБЕНЗАЗЕПИНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АНТИГИСТАМИННАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 1993
  • Франс Эдуард Жансен
  • Жан Фернан Арман Лакранпе
  • Изабелль Ноэлль Констанс Пилат
RU2126802C1

Реферат патента 1976 года Способ получения производных -триазоло/1,5- / пиримидинов

Формула изобретения SU 511 001 A3

Изобретение относится к способу получения новых 3-триазоло-(1,5- «X, )-пиримидинов, обладаклцих ценными фармакологическими свойствами. Способ основан на известной реакции взаимодействия аминов со сложными эфирами. Описывают способ получения S -триазолс1-(1,5- сС )-пиримидинов общей формулы | Г я хЧз/N N где Т - свободная группа или замещенная одной или двумя ацнльными группа ми общей формулы RCO- или -, где R низщий алкил, оксиалкил, фенил или галоицфенил, аминогруппа, алкиламиногруп па с числом углеродных атомов 1-10, фенилалкил-амино или галоидфенилалкиламин о группа, содержащая до 15 атомов углерода, или их ацильные производные, Е которых ацильный радикал имеет указанные выше значения, диалкиламиногруппа, содержащая до 12 атомов углерода, карбоксильная, оксиметильная или карбамоильная грутша, незамешенная или замещенная алкияьным р дикалом с числом углеродных атомов 1-6; R - алкил с числом углеродных атомов 1-1О, циклоалкил с числом углеродньк атомов 3-6; алкенил с числом угле- родньк атомов до 4; Т - атом водорода, алкил, оксиалкил с числом углеродных атомов 1-10, Одно из значений X или V - оксорадикал, а другое значение X или У - атом водорода или алкил-с числом углеродных атомов 1-4, причем, когда Х-оксорадикал, ядро содержш: двойную связь между углеродными атомами в положении 6 и 7, а когда Y - океорадикал, двойная связь между углеродными атомами в положении 5 и 6, а также их солей, заключающийся в том. что трказоловое производное -общей фор,гулы II ШГ-N где 1 н Р имеют указанные выше значения, конденсируют с ненасыщенным сложным эфиром формулы Ш имеет приведенное выше знач где нне; 7 - алкил с числом углеродных агомов 1-4; 1 .STOM водорода или алкил с число углеродных атомов 1--4Цвйевыв п1родукт1я чвтаделяют в свободния состоянии или в виде солй обычным способом. Характерными триазолопиримидинЬвым производными, которые могу быть получены по предлагаемому способу, являют производные 5-оксо 4,5-дигидро-- S- рриазоло {1,5-et/) - пиримидиновй 2-амино-6-метил-4-н-пропил- ; 2 ааетамидо 6 метил-4 н--пропил; &-л{етил-4 н пропш1-2-я«Ч1ропиламино 2- м0но-6-метил-4-«--бутил- ; 2 -амино-6-метил-4-аллил- ; 2-амино-Т-метил-4-н-пропнл- ; 2 диметиламин1 -6-метал-4-н-пропил2-дн-«-пропиламшо-6-метил-4-н-произопропиламино-6-метш1-4-н-пропй 2-п-хлорбензамидо-6-.метш1-4-н проп 2-9Гоксикарбониламино 6-метвл-4-н- пропил- ; 2-втоксикарбониламино-6-метил-4-нпропил- ; 2-амино-4,б-ди-«-пропил- ; 2- Kl,N -диацетиламино-6-метил-4 н пропил; 2- N -этоксикарбонИЛ-К-оС- нилэгил 1мино-С)-метил-4-н-пропш1- ; 2-амино-6-метил-4-втр -бутил; 2-амино-6-метил 4-хлорпентил- ; 2--амШ10-6-н-бутил-4 н-пропил- ; производные 7-оксо-4,7-дигидро- S азоло- (1,5-ос)-пиримидина: 2-н-пропиламино-6-метил-4-ннпропнлй 2-амин0-4,6-ди-н-пропил- ; соединения, показывающие особенно в сокую активность: j 2-аминс||-6-метил-5-оксо-4-н-пропнл 4,5-диги/фо- S -триазоло- (1,5-об)-пи римидин2 н пропиламино- -метш1-5-оксо-4-ипропил-4,5-дигидро- 6 -триазоло (1.,5-сС) пиримидин;. 2-этоксикарбониламино-6-метшг-5-оксо-4-н-пропил-4,5-дигидро- В. -триазоло- (1,5- оС)-пиримидин; 2-амино-б-метил-5-оксо-4- -пропия4,5-дигидро- S -триазоло- (1,5-об )-пиримидцн;2-бензи:ламино- 6-метил-5-оксо-4-нпропил-4,5-диэпидро- 5 -триазоло-(1,5ой) пиримидин; 2-аминх -4,6-д№-н-пропил-5-оксо-4,5дигидро- S -гриазоло- (1,5-об)-пиримич дин. , Когда вышеуказанную конденсадию осуществляют в щелочньй условиях, например в присутствии алкоголята щелочного металла, такого как этилат натрия, получаемый проаукт представляет собой триазолопир мидиновое производное общей формулы 1 , в которой X - оксорадикал. Конденсацию в щелочных условиях удобнее всего проводить /в присутствии растворителя, такохч как этанол. Процесс может быть .ускорен, или заверщен при наг эеванаи до температуры от 5О до 150 С. . Получаемый, продукт представляет собой триазолопйрримидиновое производное общей . формулы 1, у коТЬрой Y - оксорадикал, если конденсацию проводвГть в присутствии кислого растворителя, например уксусной кислоты. Процесс может быть ускорен ЕЛИ заверщен путем нагревания, например, до температуры от 50 до 15О°С. Когда конденсацию осуществляют в практически нейтральных условиях, например при прямой конденсации реагентов в среде инертного растворителя, то получаемый продукт представляет собой смесь, состоящую Из триазолопиримидиновьЕх производных,. у которых и X и у - оксорадикалы. Следует отметить также, что в том случае, когда в триазольном ггроизводном, применяемом в вьщ1еописанных конденсациях, R -алкиламино-, фенилалкиламнноили (галоидфенил)- аминорадйкал, и эта группа отлична от группы NHT , конденсация приводит к смеси, состоящей из двух продуктов, в которых значения Ц и радикала, образзгющего часть замещенной аминогруппы 1 , являются, обратимыми и разделение таких смесей необходимо. Примерами подходящих солей, полученных присоединением оснований, являются соли щелочных металлов или же соли щелочноземельных металлов, например натриевые, калиевые или кальциевые соли. Пример 1, 3-Бензиламин-5-н-про- пиламин- (1,2,4)- триазол (12,5 г) и ме- тил-оС,р-метокси- сзб -метилакрилат (7,5 г) растворяют в безводном этаноле (30 мл), содержащем этилат натрия, полу- (ченный из дисперсии гидрида натрия в масле (2,75 г, 50 вес, %); раствор кипятят в течение 48 час. Затем этанол отгоняют . в вакууме, добавляют воду (25 мл) и доводят рН до 4 с помощью. 2 N соляной кисдоты. Суспензию экстрагируют хлороформом (3x50 мл), экстракт промывают водой (25 мл) сушат и вьшаривают до получения масла, которое хроматографируют на колонке с нейтральным глиноземом (Волм, сортП)/ 300 г). После удаления масла с помо1щью 10% этилацетата в гексане (4x200 м твердое вещество элюируют Зр%-ным этилацетатов в гексане (6x200 мл) .аатемпере- ; кристаллизовьтают из смеси эфира игексана и получают смесь 2-бензиламин-6-метйл5-оксо-4-н-пропил-4,5-диги,цро- S -триазол о- (1,5-оС )-пиримидина (65%) и 4-бен зил-б-мeтил-5-oкco- -н-пpoпилaмин-4,5цигидpo- б -триазопр-|Г1.5-ОС |пиримидина (35%) с т.пл. 82-84 С. Исходный З-бензиламин-5-н-пр опиламин1,2,4-триазол получают следующим образом: N -н-пропил- б -этилизотиомочевину (45,4 г) растворяют в воде (109 мл), содержащей едкий натрий (8 г), и к этому раствору при перемешивании добавляют раствор бензилизоцианата (30 г) в этаноле (100 мл). Через 4 час, перемешивание прекращают и суспензию оставляют стоять в течение 16 час. Нижний слой отделяют, розбавляют эфиром (250 мл), раствор промывают водой (2 X 50 мл) и сушат суль|)атом магния После вьтаривания получают в виде масла 1-бeнзил-4-этил-4-н-пpoпил4-:изoдитиoбиypeт (40 г), который- оставляют стоять с этилиодидом (45 г) в этаноле (5ОО мл) при комнатной тектературе в течение 4 дней. Растворитель вьтаривают и полученное масло взбалтьшают с 4N раствором карбоната натрия (5О мл) в гексане (300 мл). Гексановый раствор отделяют промывают водой (5Q мл) и сушат над сульфатом магния.-После отгонки гексана получают 1-бензил-2,4-диэтил-5-н-пpoпил2,4-диизодитиобиурет в виде масла, которы применяют в следующей стадии без очистки. К этому диизодитиобиурету (23,5 г) добавляют гидрат гидразина (20 мл, 64%) в этаноле (75 мл) и раствор кипятят в течение 16 час. После вьтаривания получают маслянистый остаток, который перемешиваю с эфиром и фильтруют. Полученное твердое вещество перекристаллизовьшают из этила- цетата и получают 3-бвнзиламин 5- н-пр{ пиламин-1,2,4--триазол с т.пл. . П р и м в р 2. 3 беизиламин 5 н--тф пиламин-1,2,4-триаэол (12,5 г)и метил-р-метоксигг х; метилакрилат (10 г) раствоpsnoT в ледяной уксусной кислоту (25 мл). Раствор кипятят в течение 50 час, охлаж дают, разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют хлороформом (3 X 8О мл). Хлоро формный раствор промьшают 5%-«ым раствором бикарбоната натрия (100 мл), затем водой (30 мл) и сушат над , сульфатом магния. Остаток после выпаривания хлороформа затирают с гексаном (50мл) и фильтруют. После кристаллизации из смеси :этилацетата и тексана получают смесь 2гбензиламин-6-метил-7-оксо-4-н-пропил-4,7дигидро- S -триазоло- (1,5 - оС )-пиримидина (65%) и 4-бензил-6-метил-7-оксо-2-н-пропиламин-4,7-дигидро- S i-триазоло- (1,5- оС.4 пиримидина (35%) с т.пл. 8485°С. П р и м е р 3. 3,5-ди-(н пропиламин)- 1,2,4-триазол- (5г) растворяют з этаноле ,30 мл), содержащем этилат натрия, полу внный из дисперсии гидрида натрия и масла (1,44 г 50 вес.%), и добавляют метил- fS -метокси- обА-метилакрилат (3,9 г). Смесь кипятят в течение 24 час, затем добавляют еще 1,5 г эфира и кипячение продол жают еще в течение 14 час. Этанол отгоняют в вакууме, добавляют воду (30 мл) и хлороформ (100 мл), рН водной фазы доводят до 5 с помощью 2 N ..оляной кислоты. Хлороформный слой отделяют, водный слой экстрагируют дважды хлороформом (50 мл). Соединенные хлороформные вытяхскн промывают водой (25 мл) и сушат над сульф атом магния. Выделештое после ртгонки растворителя вещество хроматографируют на колонке с нейтральным глиноземом|(Волм, сортЦ: 2О,О г). После удаления низкополярного маола с помощью 20% этилацетата в i гексане (фракции 4x200 мл) .элюируют твердое вещество с помощью 30% этилацетата в гек- сане (фракции 5 х 200 мл), перекристаллизовьтают из циклогексана и получают 6-метил-5-оксо -4-н .пропил-2-н-пропиламин-4,5дигидро- S -триазол о-( 1,5-оС ) пиримидин с т. пл. 127-128°С. Исходный 3,5-дк-(н-пропиламин)- триазол аолучают следуюпим образам. Гидробромид и -этил- f4 - н-пропилизомочевины (192 г) обрабатывают раствором едкого натрия (33 г) в воде (38О мл), а затем раствором н-пропилизотиоцианата (82 г) в этаноле (380 мп). Смесь перемешивают в течение 4 ч о, затем два слоя разделяют, верхний слой ра.збйвпяк т эфтфом (200 мл) и суишт над сульфитом мапгая. После отгонки растворителя получают 1,5-д и-«ропил-2 этил 2-изодитиобиурёт в виде , .,-,,-«...-масла.который используют в следуюшей ста дии без очистки. / Раствор изодитиобиурета (188 г) и этилиодида(23О г) в этаноле (20ОО мл) ост ляют на 6 дней при комнатной телшературе затем растворитель отгоняют в вакууме. Полученное масло взбалтывают с гексаном (5ОО мл), и раствором карбоната натрия (1ОО г) в воде. (500 мл) в течение 30 ми Гексановьгй слой отделяют, промывают водой (50 мл) и сушат над сульфатом магния ПЬоле отгонки гексана получают 1,5-ди-н-.пропил--2,4-днэтил-2,Ф-диизодитиобиурет в виде масла, который используют в йледуюшей среде без очистки. Этот диизодитиобиурет(150 г) в этаноле (50О мл) обрабатывают гидратом гидразина (60 г) и раствор кипятят в течение 16 час. Раствор вьтаривают, остав. шуюся маслянистую суспензию перемешиваю с эфиром (2ОО мл)-и фильтруют. Пастообразный остаток кипятят с этилацетатом (10О мл), жидкость декантируют и полу чеш1ый Осадок перекристаллизовывают нз этанола с получением 3,(н-пропила-мин)-1,2,4-триазола с т. пя. 190-20О°С. П р и м е р 4. 3,5-ди-(н-пропиламин)1,2,4-триазол (1О г) и метил- р -метокси- оС -метилакрилат (6 г) растворяют в ледяной уксусной кислоте (20 мл) и смесь кипятят в течение 50 час. Через 24 час добавляют еще 6 г эфира. Раствор разбавляют водой (1ОО мл) и суспензию .экстрагируют хлороформом (3 х 80 мл),| хлороформные экстракты промывают 59&-ньа раствором бикарбоната натрия (2 х 50 мл) затем водой (26 мл) н сушат над сульфа том магния. Хлороформ отгоняют и остаток перемешивают с диклогексаном (ЗО мл). Суспензию фильтруют и осадок перекристал лизовьшают из этилацетата с получением 6-метил-7-оксо-4-н-пропил-2-н-пропиламин-4,7-дигидро- в -триазопо-(1,5-ос) пиримидина с т.пл, 152-154°С,, Пример5. По способу описанному в первой части прйлюра 3, 3,5-ди(этиламин)-1,2,4-тр,иазол- (5 г) и метил| 5-метокси- С5С-метилакрилат (б,3 г) нагревают в этаноле, содержащем SITIлат натрия пол ченным из гидрида натрия (1,62 г 50°г-ная масляная дисперсия) . 2-Этиламин-4-втил-6-метил-5-оксо 4,5 дигидро- ,3 -триазоло (1,5- об )-пиримидин с т. пл. 144-145°С вьщеляют хроматографией и перекристаллизовывают из циклогексана. 3,5-ди-(этиламин)-1,2,4-триазол с т. пл. 160-161с получают по способу, описанному во второй части примера 3, используя гидробромнд -этил- N -©тилизотиомочевины и этилизотиоцианат вместо соответствуюишх н-пропилпроизводных. Пример 6. 3,5-ди-(этиламин)-1, 2,4-триазол (5г) и метил- |5 - 1етокси- метилакрилат(6,3 г) кипятят в ледяной уксусной кислоте в течение 50 час. Добавляют воду (100 мл) и суспензию экстрагируют хлороформом (3 X 10О мл). Хлороформный раствор промывают нсасьпценным раствором бикарбоната натрия (2 х 50), а затем водой (50 мл) и сушат. Хлороформ отгоняют, остаток кипятят с петролейным эфиром (5О мл, т. КШ1, 40-60 С) и суспензию фильтруют. Осадок- дважды перекристаллизовывают из этнладетата с получением 2-этиламин-4-э тил-6-метил-7-ОКСО-4,7 дигидро- $ -триазоло- (1,5- об )- пиримидина с т. пл. 153-154°С. Пример 7. Используя общую мето- дику, описанную в предьщуших примерах, и конденсируя триазоловьге производные общей формулы Ш-N . I -R .где R и 7 имеют приведенные выше значения, с. ненасышенным сложным эфиром общей формулы где Н и Т имеют приведенные выше значения, получают следующие продукты, у которых .Я приобретает значение X или У,. но не оксо. Соединения сведены в таблицу..

11 Формула гзо&р@гения 1. Способ получения производных З-трвн азоло- 1,5- С })пиримидшюв общей форму. лы i Y . К nie и -.свободная .группа шге замещенная одной или двумя адильными хруппами общей формулы СО -шга./R С5 -, в которой Т - низший алкил, оксиалкил, фени или галокдфенил, аминогруппа, алкиламино-группа с числом углеродных атомов 1-10, фенилалкиламино- или галоидфенилалкЕламинЬгруппа, содержащая до 15 атомов углеро или юс ацильные производные, в которых; Ацильный радикал имеет приведеннью вьше значения, диалккламиногруппа, содержащая до 12 атомов углерода, карбоксильная, ок- симетильная или карбамоильная группа, незамещенная или замещенная алкильным ра- дикалрм с числом углеродных атомов 1-6;

51.1OUJ

12 Продолжение табл. 77 - алкнл, с числом углеродных атомов 1-10,циклоалкил с числом углеродных атомов, 3-6,алкенил с числом углеродных атомов до 4; 4 - .агом водорода, алкил, оксиалкил с числом углеродных affOMce.i 1-10; одно вз значений Х или Y -оксорадшсал, а другое значение X или; Y -атом водорода, или лкил с числом углеродных атомов 1-4 причем, когда Х-оксор,адикал,ядро, двойную связь между углероднььми атомами в положении 6 и 7, а когда Y -оксорадикал, двойную связь между уг- леродными атомами в положении 5 и 6, OTj; и чающийся тем, что трназоловое производное общей формулы it и R имеют указанные выше где 7 конденсируют с ненасвш1енныМ значения, сложным эфиром формулы III .X где R - имеет приведенное вьпие значение; fl - алкип с числом углврсщных aYoMob 1-4; R - атом водорода или алкил с числом углеродных атомов 1-4, с последую,щим вьоделением целевого продукта в свободном состоянии или в: виде соли обычными приемами. 2.Способ по п, 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что конденсацию осуществляют в присутствии алкоголята щелочного металЛИ о сппг-пк тггч тт 3.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и .я„1Г подвергают конденсадии друг с другом в присутствии кис501 лого растворителя, например уксусной, кислоты. 4. Способ по пп. , о т л и ч а и и с я тем, что процесс проводят при температуре JOTJSO до 150°С. Приоритет по признакам: 13.09.68 |по пп. формулы изобретения, кроме признаков: tsi К -.аминогруппа, замещенная ациль ,ной груипоЁ ор пы CS Т -. окснметильная группа; -д - ииклоалкипьный радикал, имеющий 3-6 атомов углерода. О1.05.69 при TR - аминогруппа, заме(щенная ацильной(группой; формулы Cfl

SU 511 001 A3

Авторы

Майкл Дьюкс

Даты

1976-04-15Публикация

1969-09-02Подача