Способ получения производных 5-фторурацила Советский патент 1978 года по МПК C07D239/545 A61K31/513 

1

Изобретение относится к способу получения новых производных 5-фторурацила, которые могут найти применение в мед№шше.

Известна реакция ацилирования гетероциклических аминов изоцианатами или карбамиилгалогенидами с образованием соответствующих амидов 1 и C2l.

Цель изобретения - новые производные 5-фторураш1ла, обладающие ценными фар макологическими свойствами.

Поставленная цель достигается основанным на известной реакции способом получения производных 5-фторурацила общей формулы I

О

О ,

Кг

где К - апккл с 1-7 атомами углерода, арил с 6-1О атомами углерода, алициклиЧеская группа с 5-10 атомами углерода,

R,,j имеет те же значения, что и R или является водородом.

Способ заключается в том, что 5-фтор урацил подвергают взаимодействию с изо- цианатом общей формулы П

RjNCO

где R имеет указанные а1ачения, или карбамоилгалогенидом общей форму-

яы .

iKiRzN-COX

где R и имеют указанные значения,

X - галоид,

в органическом растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси.

В качестве органического растворителя предпочтительно используют анметипсупь оксид, диметилформамид, диметилацетамид.

Реакцию ацилирования с использованием карбамоилгалогенида предпочтительно проводить с использованием акцептора кислоты, такого как триэтиламин, пиридин, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидрид натрия. Группа приемлемых изоцианатов, которые могут быть использованы для проведения такой реакции, включает метилизо- дианат, этилизоцианат, н-пропилизоцианат изопропилизоцианат, н-бутилизоцианат, изо бутилизоцианат, Трет-бутилизоцианат, и-пентилизоцианат, н -гексилизоцианат, фе- нилизоцианат, О-толилизоцианат, rt -толи изоцианат, oL -нафтилизоцианат, (Ь -нафтилизоцианат, циклопентилизоцианат, цикло гексилизоцианат и 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтилизоцианат,Особо предпочтительным является использование алкилизоцианатов, где алкил содержит 3-7 атомов углерода. Группа карбамоилгалогенидов, которые могут быть использованы по предлагаемому способу, включает 14, N -димети№карбамоилхлорид, N, N -диэтилкарбамоилхлорид, N, N-диизопррпилкарбамоилбромид N, N -дициклогексилкарбамоилбромид и N, М -дифенилкарбамоилхлорид. По предпочтительному варианту реакционную смесь следует отфильтровывать или упа рить в вакууме, полученный сырой продукт подвергают очистке путем промывки, пер&кристаллизации или другими методами. Пример 1. 10,4 г (О,08 моль) Б-фторурацила растворяют в 10О мл диметилсульфоксида, затем добавляют 14,3 г (0,12. моль) фенилиадцианата и перемеши- вают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют и получают тонкодисперсный осадок. Этот (хзадок суспендируют в горячем этиловом спирте и вновь фильтруют. Получают 16,2 (81,4%) 5-фтор-1-фенилкарбамоилурацила, т. пл. 280 С (разложение), Найдено, %:С 52,83; Н 3,19; F 7,64} N 16,43. Si V Вычислено,%: С 53,О2;Н 3,24; F 7,63; N 16,86,. Пример 2. 1О,4 г (О,08 моль) 5-фгорурацила и 10,О г (О,176 моль). метилизоцканата смешивают в 1ОО мл д метилсульфоксида и подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 5 ч. Из реакционной смеси дистилляцвей удаляют диметвлсульфоксид и избыток метилиэонианата. Полученный остаток промывают хлороформом и сушат в вакууме, получают 15,8 г (86,1%) 5-фтор-1-метилкарбамоилурацила. Этот продукт перекристаллизовывают из этилацетата и получают белые кристаллы, плавящиеся при 277°С (с разложением). Вычислено,%: С 38,51;Н 3,23;F 10,15j N 22,46. Найдено, %: С 38,23;Н 3,22;Р 10,10; N 22,31.. Пример 3. 13,0 г (0,10 моль) 5-фторурацила растворяют в 80 мл диметилацетамида, после чего в раствор добавляют 9,4 г (0,11 моль) Н-пропилизовданата при комнатной температ5уе и перемешивают смесь при в течение 8 ч. Реакционную смесь упарива:ют до объема 50 мл удалением Диметйлацетамида и избытка н-пропилизоцианата 6 вакууме. После охлаждения остаток Ьыливают в ЗОО мл воды, а образовавшийся осадок отфильтровывают. Этот осадок промывают соответственно водой и эфиром, а затем высушивают. В результате получают 17,2 г (80,1%) 5-фтор-2-(и-пропилкарбамоил) урадила. Этот продукт перекристаллизовывают из этанола и получают белый кристаллический продукт, плавящийся при 285 С (с разложением), который характеризует ся наличием полос поглощения в инфракрасной области спектра при следующих частотах; 3400, 3300, 3180, 3080 (М),2970, 2870, 2810, 1720, (VS), 168О (S), 1525 (S), 1455, 1330, 1270 (S), 1213, 109О, 1035, 1005, 935, 845, 786 и 755 смЧ Вычислено,%: С 44,65;Н 4,65; F 8,84; N 19,53. Найдено, %: С 44,61; Н 4,76; F 8,67; N 19,81. Пример 4. 13,0 г (0,1О моль) 5-фторураципа растворяют в 70 мл диметилформамида, после чего в раствор добавляют 11,9 г (0,12 моль) н-бутилизоц№аната при комнатной температуре и при этой же темпер(атуре раствор перемешивают в течение 24 час. Реакционную смесь концентрируют до остаточного объема 4О мл удалением диметилформамида и избытка инбутилизоцианата в вакууме. Остаток выливают в ЗОО мл воды, а полученный осадок от4в1льт роаывают. Далее осадок промывают и высушивают, после чего получают 16,6 г (72,3%) 1-(н-бутилкарбамоил)-5-фторурацила. Этот продукт перекристаллиаовывают из этилового спирта и получают белые кристаллы, плавящиеся при 283°С (с разложением), которые характеризуются поло:ами поглощения в ийфракрасной области спектра при следующих частотах: 3270, 3080, 1950, 2810, 2780, 1715-«1740 (S), 1685, 1660, 1500; 1540, 148С 1332, 1270, 1205, 1090, 1085, 900,

770 и 750 см :-.

Вычислено,%:С 47,16|Н 5,24jF 8,30}

N 18,34.

СдН.2РМзОз

Найдено, %: С 47,29| Н 5,32} F 8Д8; N 18,80.

Пример 5. 13,0 г (0,10 моль) 5-фторурацила суспендируют в 60 мл диметилацетамида, после чего в суспензию добавляют при комнатной температуре

14,0 г (0,11 моль) и-гексилизоцианата и .смесь перемешивают при 50°С в течение 8 ч. После концентрации реакционной смеси в вакууме остаток выливают в 400 мл воды, а образовавщийся осадок отфильтровывают. Осадок промывают и высушивают, подучают 19,3 г (75,0%) 5-фт ор-1-( н-гекс ил карбамоил) урацила.

3Tot продукт перекристаллизовываюг из эфира и получают белые кристаллы, пла.вящиеся при 283°С (с разложением), ко-горые характеризуются полосами поглощения в инфракрасной области спектра: 3320, 3230, 3080, 2920, 2850, 1720, 1740, 1680, 1660, 1510, 1445, 1240, 1282, 120О, 109О, 1О42, 802, 77О и 750 см

Соединение

1-Этш1карбамоил-5-фторурацил 5-Фтор -1-( изопропилкарбамоил )-ураш1л l-.(tpe Т-Бутилкарба моил) -5-фторурацш1 1-Цикло ексилкарбамоил-5-фторурацил 1-( 14, N-Димeтилкapбaмoил)-5-фтopypaцил 1-( N, М-Дифенилкарбамоил/-5 4ггорурадал 5-Фтор-1-(&-толилкарбамоил)-урацил Формула изобретения Способ получения п{5ризводных 5-фторурацила общей формулы O NUNC:

Вычислено,%: С 51,.3«;Н 6,23}Р 7,39; N16,34,

Il l6 3°3

Найдено, %: С 51,19;Н 6,37} F 7,27} N16,60.

Пример 6. 1,3 г (0,01 моль) ,5-фгорурацила растворяют в 20 мл дим&тилацетамида и затем в раствор добавляют Oj48 г (0,01 моль) раствора гидрида натрия. Далее при 30°С по каплям добавляют в смесь раствор 1,36 г (0,01 моль) N , N-диэтилкарбамоилхлорида в 5 мл диэтилащ тамида. После перемешивания при 30°С в течение 5 ч реакционную смесь фильтруют, а фильтрат упаривают в вакууме.

Остаток экстрагируют 30 мл хлороформа и экстракт концентрируют досуха, получают 2,14 г сырого продукта.

Этот продукт промывают диэтиловым эфиром, получают 1,73 г (5,5%) 1-(N ; N-диэтилкарбамоил)-5-фторурадила, плав$ щегося при 157-160 С.

Вычислено, %: С 47,16}Н 5,28jF 8,29} N 18,33.

С9Н12 3

. Найдено, %: С 47,23}Н 5,27}F8,29} N 18,О9.

Аналогично получены другие соединения, перечисленные в таблице.

Температура плавления, С

286 286 287 286 194 256 280 где R алкил с 1-7 атомами углерода, арил с e-lO атомами углерода, алишГклйческая группа с 5-10 атомами углерода,, R 2 имеет значения радикала R, атом водорода,. отличающийся тем, что 5-фторураяил обрабатывают изоцианатом общей формулы I Ki-N(iO

или карба1 йнлгалогенидбм общей формулы ш KiKjN-eox

где R, Rj имеют указанные значения,

X - атом галогена,

в органическом растворителе в темперзатурном интервале от комнатной до температуры кипения реакционной смесв.

2.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ в йс я тем, что в качестве органического растворителя используют диметипсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч аю щ и и с я тем, что в случае использования карбамоилгалогенида обшей формулы Ш процесс ведут в присутствии cBJtзывающего кислоту средства.

4. Способ по п. 3, отличающийс я тем, что в качестве связывающего кислоту средства используют триэтиламин, пиридин, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидрид натрия.

Источники информации, принятые во аяимание при экспертизе:

1.Авторское свидетельство №224521, кл. 12р 7/01, 1968.

2.Авторское свидетельство № 322053| кл. 12р 7/01, 1972.