Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно к способу получения производных 2-гуанидино-4-гетероарилтиазола или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые проявляют активность как противосекре- торные агенты и антагонисты гиста- мина -Ни могут быть полезны для предотвращения и лечения повышенной желудочной кислотности и пептичес- ких язв.
Цель изобретения - получение новых производных ряда гетероарилгуа- нидина, обладающих повышенной проти- восекреторной активностью и являющихся активными антагонистами гистамина -Н,.
Пример 1. 4-Ацетилимидазол.
Смесь 6,0 г (54 ммоль) 1 - ацетил- имидазола в 60 мл тетрагидрофурана подвергают фотолизу в реакторе Rayonet с использованием кварцевого сосуда при 30 С в течение 16 ч. Смесь концентрируют, остаток хроматографиру- ют на 100 г силикагеля с использованием смеси 19:1 хлороформа и метанола в качестве элюента. Менее полярный продукт представляет собой 2-аце тилимидазол, т.пл. 133-135 С (0,32 г 5%). Более полярньм продукт насчи- тьшает 1,1 г (19%) 4-ацетилимидазола .пл. 165-168°С.
Пример 2. Гидробромид 2- -бром-1 - (4-имидазои.п) -этанона.
Раствор 0,50 г (4,5 ммоль) 4-ацетилимидазола в 10 МП метанола перемешивают при комнатной температуре и добавляют десять капель 48%-ного бромистого водорода. После перемешивания при комнатной температуре в те чение 15 мин добавляют 50 мл абсолютного простого эфира. Образующийся в результате осадок собирают фильтро ванием и сушат, получая 0,54 г гидро бромидной соли, т.пл. (разл,). Данное вещест1зо растворяют в 10 мл 48%-ного бромистого водорода, подогревают до 60°С и добавляют 0,15 мл (3,0 ммоль) брома. После перемешивания при 60°С в течение 1 ч смесь концентрируют, остаток растворяют со смесью изопропанола и простого эфира. Бельй кристаллический осадок отфильтровьгеают, промывают простым эфиром и сушат, получая 0,42 г (35%)
172582
гидробромида 2-бром-1-(4-имидазоил)-| - этанона, т.пл. 188-192 С.
ЯМР (ДМСО-аб),( ): 9,02 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н); 4,84 (с, 2Н). 5 Пример 3. Гидробромид 2- -гуанидино-4-(4-имидазоил)-тиазола. Смесь 0,38 г (1,4 ммоль) гидробромида 2-бром-1-(4-имидазоил)- -этанона в 10 мл ацетона нагревают 10 до тех пор, пока она не становится гомогенной, затем добавляют 0,17 г (1,4 ммоль) амидинотиомочевины и нагревают с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Смесь охлаждают, 15 белый осадок собирают, промывают эфиром и сушат, получая 0,24 г (60%) гидробромида 2-гуанидино-4- -(4-имидазоил)-тиазола, т.пл. 225°С (разл.).
20 ЯМР(Д1-1СО - d ), (&): 8,20 (с, 1Н), 8,0 fS, 4Н), 7,77 (с, 1Н) ; 7,36 (с, 1H)J масс-спектр высокой разрешающей способности:
- Вычислено для С HNgS 208,0531; 25 найдено 208,0517.
Найдено,%: С 27,23; Н 36,57; N 27,64.
Вычислено,%; С 27,37; Н 3,60, 30 N 27,36,
Пример 4. 2-Гуанидино-4- -(4-имидазоил)-тиазол.
Смесь 42 мл концентрированной серной кислоты и 21 мл воды охлаждают
35 до -10 С и добавляют 1,56 г
(22,7 ммоль) нитрата натрия. После перемешивания при -5 С в течение 10 мин добавляют 8,1 мл (78 ммоль) холодной 50%-ной гипофосфористой
40 кислоты и продолжают перемешивание еще в течение 10 мин при -5 С. На протяжении 0,5ч по каплям добавляют раствор 2,5 г (8,4 ммоль) дигид- рохлорида 2-гуанидино-4-(2-амино-445 -имидазоил)-тиазола в 100 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют 500 мл
50 воды, подщелачивают твердым карбонатом натрия и экстрагирую-т три раза 150 мл порциями этилацетата. Объединенные этилацетатные экстракты сушат над сульфатом натрия, филь55 труют и упаривают, получая твердое вещество. Данное твердое вещество добавляют в кипящий метанол, обесцвечивают активированным углем и
концентрируют до небольшого объема. Образующееся в результате твердое вещество собирают и сушат, получая таким образом 90 мг (5%) 2-гуаниди- но-4-(4-имидазош1)-тиазола, аналогичного веществу примера 3 по данным тонкослойной хроматографии и по масс-спектроскопии высокой разрешающей способности.
Пример 5. З-Бром-4-метокси- -З-бутен-2-он.
5,0 г (30 ммоль) З-бром-4-окси- -З-бутен-2-она растворяют в смеси 100 мл тетрагидрофурана и 10 мл воды. К раствору добавляют 8,7 мл (90 ммоль) диметилсульфата и 8,3 г (100 ммоль) бикарбоната натрия. Суспензию перемешивают при 25 С в течение 75 мин и растворитель удаляют в вакууме. Получающееся в результате масло и твердое вещество перемешивают в течение ночи в смеси 20 мл диэтилового эфира и 150 мл 0,1 н. раствора бикарбоната натрия. Водный слой отделяют и экстрагируют двумя порциями по 50 мл эфира объединенные эфирные экстракты промьшают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия концентрируют в вакууме до желтого мала, которое вскоре затвердевает, и получают 3,21 г (59%) З-бром-4-меток си-З-бутен-2-она, т.пл. 53-5б с.
ЯМР(ЛМСО - dg), (): 8.02 (с, 1Н) 4,03 (с, 3H)i 2,87 (с, ЗН).
Найдено,%: С 33,27; Н 3,85;Вг 43.46.
,
Вычислено,%: С 33,55; Н 3,94; - . Ъг44,64.
Пример 6. 1-(2-Метил-1-ими- дазолил)-этанон.
6,3 г (35 ммоль) З-бром-4-метокси- -З-бутен-2-она, 16,7 г гидрохлорида ацетамидина (175 ммоль) и 29,2 мл триэтиламина (210 ммоль) объединяют в 300 мл тетрагидрофурана и нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель удаляют в вакууме до неочищенного оранжевого твер дого вещества. Неочищенное твердое вещество растворяют в 200 мл этил- ацетата и концентрируют до 25 мл путем освобождения от растворителя кипячением. Охлаждение льдом приводит к кристаллизации желтого твердого вещества, которое собирают фильтрованием, промьшают сначала этилаце
40
45
-50 217258«
татом, затем простым эфиром и сушат при 25 с в вакууме, получая 9,995 г (23Х) 1-(2-метил-1-имидазолил)-эта- нона, т.пл. 124-127 С.
5 ЯМР(ДМСО-dfi),-(&): 4,61, (с, 1Н), 1,41 (с, ЗН); 1,39 (с, ЗН).
Пример 7. 1-(2-Метил-4-ими- дазолил)-этанон.
5,75 г ,(46,3 ммоль) 1-(2-метил10 -1-имидязолил)-этанона растворяют в 600 мл тетрагидрофурана и подвергают фотолизу в кварцевой колбе с использованием источника ультрафиолетового света с короткой длиной
15 волны (253 нм) в течение 18 ч. Тет- рагидрофурановый раствор концентрируют в вакууме до масла и хроматогра- фируют на силикагеле с использованием 5%-ного метанола в хлороформе
20 в качестве элюента, получая 2,6 г (45%) 1-(2-метил-4-имидазолил)- -этанона , т.пл. 123-125 С.
Пример 8. Гидробромид 1-(2- -метил-4-имидазолил)-2-бромэтанона.
25 2,40 г (19,3 ммоль) 1-(2-метил- -4-имидазолил)-этанона растворяют в 30 мл 48%-ного бромистого водорода. К перемешиваемому раствору при 25 С добавляют на протяжении 5-ми30 нутного периода 3,36 г (21 ммоль) брома, растворенного в 5 мл 48%-ного бромистого водорода. Реакционную смесь нагревают до 70 С в течение 2,5 затем концентрируют в ваку35 уме до темного масла. Добавляют
смесь изопропилового спирта и простого эфира, и растирание масла дает твердое вещество. Данное вещество собирают фильтрованием и промьгоают простым эфиром, получая 268 г (51%) гидробромида 1-(2-метил-4-имидазй- лил)-2-бромэтанона, т.пл. 181 С (разл.).
ЯМР(ДМСО - dg), (): 8,71 (с, 1H)j 4,77 (с, 2Н); 2,63 (с, ЗН).
Пример 9. 2-Гуанидино-4-(2-- -метил-4-икидазолш1)-тиазол.
2,8 г (9,86 ммоль) гидробромида 1-(2-метил-4-имидазолил)-2-бромэтанона растворяют в 10 мл воды, добавляют насьш5енный раствор бикарбоната натрия до рН 10. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрованием и промывают 15 мл воды. Высушенное свободное основание нагревают с обратным холодильником в 50 мл ацетона.
К получающемуся в результате светлому ацетоновому раствору добавляют 1,2 г (9,86 ммоль) амидинотиомочеви- ны. Немедленно происходит растворе- вне и за 1 мин начинает образовываться твердое вещесуво. После одночасового нагревания с обратным холодильником суспензию охлаждают, собирают твердое вещество фильтрова- нием и промывают ацетоном с последующей промывкой эфиром, получая 2,37 (79%) гидробромида 2-гуанидино-4- -(2-метил-4-имидазолил)-тиазола, т.пл. 158 С (разл).
ЯМР(ДМСО - dg), (6): 6,71, (с, плечо на широком с, 1Н) 7,56 (широкий с, 4Н), 4,32 (с, IH); 2,51 (с, ЗН).
Найдено,%: С 31,46; -И 4,30; N 27,28.
Вычислено,%: С 31,69, Н 3,66, N 27,72 .
.HBr
Пример 10. 1-Ацетил-4-ме- тилимидазол.
Смесь 50 г (609 ммоль) 4-метш1- имидазола в 250 мл толуола перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота и добавляют 239 г (304 ммоль) ацетилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, фильтруют для удаления нерастворимых веществ, фильтрат концентрируют, получая 19 г (50%) 1-ацетил-4-метилимидазола в виде желтого масла, которое кристаллизуется при стоянии.
ЯМР(СДСг,), (): 8,06, (с, 1Н), , 7,17 (с, 1Н); 2,57 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН).
Пример 11. 4-Ацетил-4-метил имидазол.
Раствор 5,0 г (40,3 ммоль) 1-аце- тил-4-метилимидазола в 700 мл су- хого тетрагидрофурана подвергают фотолизу в кварцевой колбе с использованием источника ультрафиолетово- :Го света с короткой длиной волны (254 нм) в течение 24 ч. Тетрагидро- фурановьй раствор концентрируют в вакууме, получая масло, которое хрома- тографируют на ситшкагеле с использованием 5%-ного метанола в хлороформе в качестве элюента. Образуется 1,91 г (38%) 5-ацетнл-4-метилимида- зола в виде белого твердого вещества т.пл. 140-142 С. %,
ЯМР(СДС1з7 Д4-ДМСО),(8): 7,45 (с,1 2,52 (с, ЗН), 2,48 (с, ЗН).
Пример 12. 1-(4-Метил-5-ими дазолил)-2-бромэтанон.
Раствор 1,57 г (12,6 ммоль) 5- -ацетил-4-метилимидазола -в 15 мл концентрированной бромистоводород- ной кислоты нагревают до 50 С и на протяжении 0,75 ч добавляют раствор 2,01 г (12,6 ммоль) брома в 15 мл концентрированной бромистоводородной кислоты. Смесь перемешивают при 50 С в течение 1,25 ч, затем концентрируют. Остаток растирают с изопропило- вым спиртом, белое твердое вещество собирают фильтрованием, получая 2,78 г (78%) гидробромида 1-(4-метил -5-имидазолил)-2-бромэтанона.
ЯМР(Д ТМСО), (): 9,40 (с, 1Н); 4,87 (с, 2Н), 2,65 (с, ЗН)..
Данное вещество превращают в его свободное основание перемешиванием в течение 15 мин в 50 мл насьш1ен- ного раствора бикарбоната натрия, получая после сбора фильтрованием и сушки 1-(4-метил-5-имидазолил)- -2-бромэтанон в виде белого порошка.
Пример 13. Гидробромид 2- -гуанидино-4-(4-метил-5-имидазолил)тиазола.
Смесь 1,65 г (8,13 ммоль) 1-(4- -метил-5-имидазолил)-2-бромзтанона в мл ацетата нагревают до тех пор, пока она не становится гомогенной. Добавляют 0,96 г (8,13 ммоль амидинотиомочевины и смесь нагревают с обратным холодильником в тече- ние 1 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, получающийся в результате осадок собирают фильтрованием. Данное вещество представляет собой 0,98 г (40%) гидробромида 2-гуанидино-4-(4-метил-5- имида- золил)-тиазола, т.пл. 245 с (разл.).
ЯМР(), (S): 8,52 (с, 1H)i 7,67 (5, 4Н), 7,20 (с, 1Н); 2,49 (с, ЗН).
Найдено,%: С 31,80, Н 3,90, N 26,90.
Вычислено,%: С 31,69; Н 3,66; N 27,72
C3H,j,rigS.HBr
Пример 14. 1-Ацетил-2,4- -диметилимидазол.
Раствор 9,6 г (0,10 ммоль) 2,4- -диметилимидазола в 50 мл хлороформа и 50 мл толуола перемешивают
при комнатной температуре, добавляют 3,6 мл (0,05 моль) ацетилхло- рида с помощью спринцовки на протяжении 1 мин. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем фильтруют для удаления нерастворимых твердых веществ, фильтрат концентрируют, получая 6,9 г (100%) 1-ацетил-2,4-диметил- имидазсла в виде белого кристаллического твердого вещества.
ЯМР(СДСе,), (S): 7,00 (с, 1Н); 2,68 (с, ЗН); 2,57 (с, ЗН); 2,21 (с, ЗН).
Пример 15, 5-Ацетил-2,4- -диметилимидазол.
Раствор 6,9 г (0,05 моль) 1- -ацетил-2,4-диметилимидаз ола в 700 мл сухого тетрагидрофурана подвергают фотолизу в кварцевой колбе с использованием источника ультрафиолетового света с короткой длиной волны (254 нм) в течение 10 ч. Тётрагидрофурановьй раствор концентрируют в вакууме, давая масло, которое хроматографируют на силика- геле с использованием 5%-ного метанола в хлороформе в качестве элюен- та, получая 2,8 г (41%) 5-ацетил- -2,4-диметилимидазола в виде белого твердого вещества, т.пл. 83-87 с. Перекристаллизация из изопропилово- го эфира дает аналитически чистый материал, т.пл. 87-88°С.
ямр(сдсез), () 2,53, (с, бн);
2,40 (с, ЗН).
Найдено,%: С 60,66; Н 7,26, N 20,09.
Вычислено,%: С 60,85; Н 7,30; N 20,27.
. .
Пример 16. 1-(2,4-Диметил- -5-имидазолил)-2-бромэтанон.
Раствор 1,0 г (7,24 ммоль) 5- -ацетил-2,4-диметилимидазола в 15мл концентрированной бромистоводород- ной кислоты подвергают до 50°С, по каплям в течение 1 мин добавляют 1,16 г (7,25 ммоль) брома. Затем смесь нагревают при 50-60 С в течение 1 ч. Смесь концентрируют, твердый остаток растирают с 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия Нерастворимое вещество собирают фильтрованием, промьшают водой и сушат в вакууме, получая 1,12 г (71 %) 1-(2,4-диметил-5-имидазолил ) -2-бромэтанона в виде белого твердого вещества, т.пл. 128-132 С.
ЯМР(Д ДМСО), (S): 4,40 (с, 2Н)j 5 2,27 (с, ЗН) 2,13 (с, ЗН).
Пример 17. Полугидрат гидробромида 2-гуанидино-4-(2,4-ди- метил-4-имидазолил)-тиазола.
Раствор 1,0 г (4,6 ммоль) 1-(2,4- 0 -диметил-5-имидазолил)-2-бромэ,та- нона в 50 мл ацетона подогревают и добавляют 0,55 г (4,6 ммоль) ами- динотиомочевины. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 1 ч, в течение которого вьтадает в осадок белое твердое вещество. Осадок собирают, промывают ацетоном и сушат, получая 1,12 г (77%) полугидрата гидробромида 2-гуани- 0 дино-4-(2,4-диметил-5-имидазолил)- -тиазола в виде белого твердого вещества, т.пл. 273°С (разл.),
ЯМР(), (S): 8,4 - 7,2 (с, 7Н)-, 7,00 (с, 1Н); 2,50 (с, ЗН); 5 2,38 (с, ЗН).
Найдено,%: С 33,47; Н 4,19, N 26,93; S 9,91.
Вычислено,%: С 33,14; Н 4,33; N 25,75; S 9,83. ,2 НВг 1/2
Пример 18. З-Бром-4-этокси- -З-бутен-2-он.
Смесь 400 мл абсолютного этанола и 60 мл толуола нагревают до тем- 5 пературы дефлегмации и 20 мл азео- тропного раствора.удаляют через ловушку Дина - Старка. К этанолтолу- ольному раствору добавляют 33,0 г (0,2 ммоль) 3-бром-4-6кси-3-бутен- 0 -2-она и нагревание с обратным холодильником продолжают в течение 2ч, в течение этого периода удаляют три порции по 20 мл смеси этанола и толуола через ловушку. Раствор концен- 5 трируют в вакууме, получая 38,6 г
(100%) 3-бром-4-этокси-3-бутен-2-она в виде подвижного масла,
ЯМР(ДМСО-Д) , (8): 8,21 (с, 1Н), 4,23 (KB, 2Н)-, 2,33 (с, ЗН), 1,31 0 (с, ЗН).
Пример 19. 2-Оксиметил-4- -ацетилимидазол.
9,7 г (0,05 моль) З-бром-4-этокси- -З-бутен-2-она смешивают с 5,3 г 5 (0,05 моль) гидрохлорида оксиацетил- амина в 100 мл ацетона, образуя сус- , пензию. К суспензии при 25 с добавляют 11,5 г (0,1 моль) 1, 1,3,3-тетраметилгуанидина в течение 5 мин. После перемешивания в течение 48; ч суспензию фильтруют и маточные жидкости концентрируют в вакууме до мае ла, которое хроматох рафируют на силикагеле 60 (Е.Мерк) с использованием хлороформа в качестве элюента получая 1,48 г (21%) 2-оксиметил-4- -ацетилимидазола,. т.пл, 147-148°С.
ЯМР (ДМСО-Лр, (S): 7,73 (с, 1Н); 5,46 (очень широкий с, 1Н); 4,5 (широкий с, 2Н); 2,4 (с, ЗН).
Пример 20. Гидробромид 2- -оксиметил-4-бромацетилимидазола,
1,826 г (0,013 моль) 2-оксиметш1- -4-ацетилимидазола растворяют в 40 м 48%-ной бромистоводородной кислоты и добавляют 2,1 г (0,013 моль) брома Реакционную смесь нагревают при 80 С в течение 2 ч, а затем концентрируют в вакууме до твердого вещества. Данное вещество растирают с изопропило- вым эфиром и получающееся в результате твердое вещество собирают филь- трованием, промывают простым эфиром и сушат, получая 2,2 г (56%) гидробромида 2-оксиметил-4-бромацетилимид зола, т.пЛо 183 С (разл.).
ЯМР (ДМСО-Л),(5): 8,8Лм, 1Н); 4,8 (с, 2 X 2Н).
Пример 21. Гидробромид 2-гу анидино-4(2-оксиметил-4-имидазолил) -тиазола.
1,78 г (0,0059 моль) 2-оксиметил- -4-бромацетилимидазол гидробромида растворяют в воде, добавляют насы- . щенный раствор бикарбоната натрия для осаждения свободного основания,. Данное вещество собирают фильтрова- нием, сушат и объединяют с 956 мг (0,0081 моль) амидинотиомочевины в 60 мл ацетона и нагревают до 70 С. После нагревания в течение 15 мин образуется твердое вещество. Реак- ционную смесь охлахчдают и получающееся твердое вещество собирают фильтрованием, получая 1,65 г (87%) гидробромида 2-гуанрщино-4-(2-окси- метил-4-имидазолил)-тиазола, т.пл. больше . Образец вещества превращают в свободное основание с помощью растворения в горячей воде и добавления твердого бикарбоната натрия до рН 10 для осаждения 2-гу- анидино-4-(2-оксиметил-4-имидазолил) -тиазола в виде свободного основания Данное вещество сушат над толуолом
в глубоком вакууме, получая светлое рыжевато-коричневое твердое вещество, т.пл. 208-209 0 (разл.).
ЯМР(ДМСО - dj), (S): 7,16 (с,1Н), 6,83 (широкий с, 4Н); 6,68 (с, Н)i 4,45 (с, 2Н), 3,46 (очень широкий с, 1Н). Масс-спектр высокой разрешающей способности: вычислено для CgHipNgOS 238,0638, найдено 238,0654.
Новые производные гуанидина и их фармацевтически приемлемые кислотно- аддитивные соли обладают активностью как противосекреторные агенты и антагонисты гистамина - Н и действуют таким образом, что блокируют действие физиологически активного гистамина на участке Н - рецепторов и, таким образом, ингибируют выделение желудочной кислоты. Новые соединения и их соли могут быть полез- «ы при лечении повышенной желудочной кислотности и пептических язв, таких как хронические язвы желудка и двенадцатиперсной кишки и других болезненных состояниях, вызываемых или усугубляемых выделением желудочной кислоты.
Активность новых соединений как противосекреторньк агентов и антагонистов гистамина - Н может быть определена с помощью стандартных фармакологических испытаний, включающих, например, измерение их способности антагонизировать действие гистамина, которое не блокируется таким антигистамином как мепирамин, и измерение их способности тормозить вьщеление желудочного сока в желудках собак Neidenhain, которых предварительно лечили пентагастрином для стимуляции секреции желудочного сока
Данные по исследованию биологической активности новых соединений представлены в примерах 22 и 23.
В таблице представлены данные по биологической активности новых производных гуанидина в сравнении с циметидином (1-циано-2-метил-имида- зоил-метилгуанидин), который близок по структуре с новыми соединениями и применяется как противосек- реторный агент и антагонист гистамина - Hj.
Пример 22. Активность в отношении препятствия выделению желудочной кислоты новых производных
гуанидина определяют на находящихся в сознании подопытных собаках neiden- hain, которых морят голодом в течении ночи.
Пентагастрин (пентавлсн - Ayerst) используют для стимуляции вьфабаты- вания желудочной кислоты с помощью неггрерывного введения в поверхностную ножную вену в дозах ранее определенных как стимулирующих почти максимальное вьщеление кислоты из желудочной сумки. Желудочный сок собирают с интервалами в 30 мин после начала введения пентагастри- на и измеряют с точностью до 0,1 мл. От каждой собаки берут десять проб во время эксперимента. Концентрацию кислоты определяют с помощью титрования 1,0 мл желудочного сока до рН 7,4 с Помощью 0,1 н. гидроокиси натрия с использованием автобюретки и рН-метра со стеклянным электродом (радиометр).
Через 90 мин после начала введения пентагастрина внутривенно дают лекарство или носитель в дозе 1 мг/кг. Эффект препятствия секреции желудочной кислоты вычисляют с помощью сравнения самого низкого вьщеления кислоты после введения лекарства со средним значением выделения кислоты непосредственно перед лекарством.
Полученные результаты показывают, что соединения по примерам 3, 9, 13, 17 и 21 ингибируют выделение желудочной кислоты по крайней мере на 15% при дозе 1 мг/кг.
Пример 23. Активность пред- лагаемого соединения как антагонисто гистамина - Н определяют с помощью следующей процедуры.
Морских свинок быстро забивают ударом по голове, сердце удаляют и правое предсердие анатомируют свобод ньЕчи.. Предсердия суспендируют изометрически в тканевой ванне с регулируемой температурой (32± 2°С) (10 мл), содержащей насыщенный кисло родом (95% Oj; 5% СО) буферньй раствор Krebs Henseleit (рН 7,4), и им дают возможность стабилизироваться в течение приблизительно 1 ч, в течение которого тканевая ванна промывается струей воды несколько раз. За индивидуальными сокращениями предсердий следят с помощью датчика из
менения силы сокращений, соединенного с кардиотахометром и самописцем IGrass. После получения кривой, показывающей дозы, отвечающие на гиста- мин, ванна, содержащая каждое предсердие, промьшается несколько раз свежим буфером, и предсердия возвращаются к исходным показателям. После возврата к основным нормам в выбранных окончательных концентрациях добавляют испытываемые соединения и снова определяется кривая доз, отвечающих на гистамин в присутствии антагониста. Результаты вьфажают в виде соотношения доз, соотношения концентраций гистамина, требуемых для получения половины максимальной стимуляции в присутствии и в отсутствии антагониста, и определяют кажущуюся константу диссоциации рА антагониста Н,- рецептора. Полученные результаты показьтают, что соединения по примерам 3, 9, 13, 17 и 21 имеют величины рА вьш1е,. чем 5,7.
Действие 2-гуанидино-4-гетероарил- тиазолов как антагонистов гйстамина- -Hg и антисекреторных агентов в сравнении с циметидином
Из таблицы следует, что новые производные гуанидина, как и циме- тидин, препятствуют выделению желудочного сока, причем некоторые из них по этой активности значительно превосходят его, и в то же время все эти соединения более активны, чем циметидин как антагонисты гистамина - Н,.
Предлагаемые соединения могут использоваться в виде фармацевтических композиций, включающих эффективное в желудочно-противосекретор- ном отношении количество данного соединения или его ф 1рмацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. .
Новые соединения могут использоваться для лечения повышенной желудочной кислотности у животных, нуждающихся в лечении, с помощью назначения животному эффективного в желу- дочно-противосекреторном отношении количества данного соединения или его кислотно-аддитивной соли.
Предлагаемые соединения могут назначаться субъекту, нуждающемуся в лечении, с помощью известных способов назначения, включающих ораль- ньй и парэнтеральный методы. Предпочтительно соединения назначаются орально. Соединения вводят орально в дозах от О,1 до 20 мг/кг веса тела, подвергаемого лечению субъекта в день, предпочтительно 0,2-2,5 мг/к в денъ. Если требуется парэнтераль- ное назначение, тогда эти соединения Смогут даваться в дозах 0,1-1,0 мг/кг веса тела .субъекта, подвергаемого лечению, в день. Однако обязательно будут иметь м есто некоторые вариации в дозировках в зависимости от состояния субъекта, подвергаемого лечению, и от конкретно применяемого соединения .
Предлагаемое соединение может назначаться одно или в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, в виде единичной или многократных доз. Подходящие фармацевтические носители включают инер ные разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Фармацевтические композиции, образуемые с помощью смешения новых соединений или их солей с фармацевтически приемлемыми носителями, легко назначаются для приема в виде многообразия дозировочных форм, таких как таблетки, порошки, капсулы, лепешки или сиропы. Эти фармацевтические композиции, если необходимо, могут содержать дополнит льные ингредиенты - ароматизирующ ге и вкусовые ве5
щества, связующие или эксципиенты. Так, для орального назначения могут применяться таблетки, содержащие раз- 5 личные эксципиенты, такие как цитрат натрия, вместе с различными дезинтегрирующими агентами, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со свя0 зующими агентами, такими как поли- винилпирролидон, сахароза, желатин и акация.
Часто для целей таблетирования полезными являются смазывающие аген-
5 ты, такие как стеарат магния, лаурил- сульфат натрия и тальк. Твердые композиции аналогич«ого типа могут также применяться в виде наполнителей в мягких и твердых наполненных.
0 желатиновых капсулах. Предпочитаемые материалы для данной цели включают лактозу или молочньш сахар и полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом. Когда для орального назначения требуются водные суспензии или эликсиры, основной активньй ингредиент в них может сочетаться - с различными подслащивающими или вкусовыми или ароматизирующими аген0 тами;, красящими веществами или кра- , сителями и, если необходимо, эмуль- гируюп1ими агентами или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол,
5 пропиленгликоль, глицерин или их смеси.
Предлагаемые соединения назначаются орально в форме дозированных
Q единиц, т.е. в виде единственной физически дискретной дозированной единицы, содержащей соответствующее количество активного соединения в сочетании с фармацевтически приемj лемым носителем или разбавителем. Прш.1ерами таких форм дозированных единиц являются таблетки или капсулы, содержащие от 5 до 1000 кг активного ингредиента, соединения
Q данного изобретения, составляющие от 10 до 90% общего веса дозированной единицы.
Лля парэнтерального назначения могут применяться растворы новых 5 соединений в стерильных водных растворах, например водных растворах пропиленгликоля, хлористого натрия, декстрозы или бикарбоната натрия.
15121725816
Такие растворы должны быть подходя- ла делается изотоническим с помощью щим образом буферированы, если необ- достаточного количества солевого ходимо, а жидкий разбавитель снача- раствора или глюкозы.
Способ получения производных 2-гуанидино-4-гетероарилтиазола формулы NH IJ II А ш -с-ш з T-R Y где У - группа -СН- или С - R - атом водорода, оксиметил или алкил с 1-6 атомами углерода, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение формулы FI „ II II V н где R и У имеют указанные значения, R - атом брома, подвергают взаимодействию с N-ами- динотиомочевиной в среде органического растворителя, такого как ацетон, при температуре кипения реакционной массы, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли. ел ю ел оо
| Гетероциклические соединения | |||
| Под ред | |||
| Л.Эльдерфильда | |||
| - М.: Иностранная литература, 1961, т.5, с..456-458. |
