36 пиразола с бромом в водном растворе гидроокиси щелочного металла. Предлагаемый, способ заключается в том, что кислотно-аддитивную соль гидразингидрата подвергают взаимодействию с водно-спиртовкм раствором 1,1,3,3-тетраалкоксипропана, образующийся пиразол подвергают решении с бромом при повышенной температуре в присутствии водного раствора гидроокиси щелоч ного металла, образующийся 3,4,5-трибромпиразол подвергают взаимодействию с соединением общей формулы К-СН-СпН -А I(2) где|, А и п имеют указанные знаЧетщHaf- атом галогена, в присутствии эквивалентных коли-: чеотв гидроокиси щелочного металла с выделением целевых продуктов известными методами. Водную реакционную среду после полу чения пиразола доводят до щелочной реак ции для освобождения пиразола от его гидрохлоридной соли, потом обрабатываю бромом и водным раствором гидроокиси щелочного металла с целью придания атому азота в положении 1 отрицательного заряда, ,,при этом ускоряется процес бромирования. Водный раствор гидроокис щелочного металла, кроме того, служ для нейтрализации бромистого водорода, образующегося во время реакции. Процесс проводят преимущественно с исполь зованием не менее 3 эквивалентов гидроокиси щелочного металла, например ед кого натра, на 1 эквивалент пиразола и 3 эквивалента брома. Добавляют. бром с одновременным поддерживанием температуры водной смеси преимущественно око ло 35 С Можно работать также и при более высоких или более низких темпера турах, предпочтительно, однако, медленное добавление брома для предатвращения неуправляемой экзотермической реакции. Таким образом получают чистый 3,4,5-трибромпиразол с выходом более 90%. По окончании реакции бромирования к водной реакционной смеси добавляют еще гидроокись щелочного металла с целью ускорения алкилирования атома азот в кольце пиразола при действии соединения общей формулы 2. Реакцию N -алкилирования ускоряю нагреванием водйой реакционной среды, содерж|зщей 3,4,5-трибромпиразол, гидро (жись щелочного металла и галогенированный алканоламид или галогенирован5ную алкановую кислоту. Реакция длится 1 ч, после чего смесь охлаждают и предпочтительно замораживают, целевой гфот укт -1-замещенный 3,4,5-трибромпиразол - выделяют известными методами. Выделение обычно осуществляют фильтрацией, однако если А представляет собой карбоксильную группу, то добавляют кислоту с целью разрушения образующихся солей щелочного металла при;карбоксильной группе. Выход достигает 8090% и более. Для реакции Ы -алкилирования в предлагаемом способе используют следующие fk- , Ji J - или д -моногалогенированные алкановые кислоты или их амиды: 2-хлор- N, N -диметилацегамид, 2 -хлор- Ы , -диметилпропионамид, 2-бром-N, К - диметилбутирамид, 2- хлор- N - метилвалерамид, 2-бром- 4 -пропилгексанамид, 3-хлор- N , N -диметилпропионамид, хлоруксусная кислота, 2- -бромпропионовая кислота, 3-хлорбутан « вая кислота и т.д. В качестве гидроокиси щелочного металла предпочтительно применять гидроокись натрия. Можно использовать также уже полученный пиразол разных степеней чистоты и растворять его в водном растворе гидроокиси щелочного металла для реакции с бромом и последующего алкилирования, R, и R независимо друг от друга могут означать в качестве алкильных групп с 1-8 атомами углерода; метил, этил, гфопил, бутил пентил, гексил, гет-ил, октил и изомерные формы этих соединений;; в качестве алкенильных групп аллил, 1-метилаллил, 2-метилаш1ил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1,2-диметилаллил, 3-метил-2-бутенил, 3-пентенил, 2.3-диметш1-2-бутенил, 1,1,2-триметилаллил, 1,3-диметил-2-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 4-метил-2-пентенил, 2-этил-2-пентенил, 4,4-диметил-2-пентенил, 2-гептенип, 2-октенил, 5-октенил, 1,4-диметил-4-гексенил и тому подобное в качестве алкинильных групп с 3-8 атомами углерода 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил, 1,1-диметил-2-пропинил, 2-гексинил, 2-гептинил, 2-сжтинил, 1Д,3- -триметил-4-пентинил и другие; в качестве аралкильных групп с 7-13 атомами углерода бензил, фенэтил, 1-фенилэтил, 2-фенилпропил, 4-фенилбутил, 6-фенилгексил, 5-фенш1-2-метилпентил, бензгидрил.. 1-нафтилметил, 2-(1-нафтил)этил, 2-(2-нафтил)этил н прочие} в качестве арила с 6-10 атомами углерода фенил, толилы, ксилилы, мезитил. 4-грет,-бутилфеНИЛ, 2,5-дихлорфенил, 3-анизил, 4-атилфенил, 3,4,5-триметокс фенил, 4-бром-2-метсксифенил, 2-хлор-4-толил и тому подобные; в к-ачестве циклоалкила с 3-8 атома углерода циклопропил, 2-метилциклопроп 2,2-диметилциклопропил, 2,3-диэтилцикл пропил, 2-бутилциклопропил, ииклобугил, 2-метилциклобугил, 3-пропилциклобутил, 2,3,4-триметилциклобутил, циклопентил, 2,2-диметилциклопентил, циклогексил, 3 -метилииклогексил, 2,2-диметилцнклогексил, ииклогептил, циклооктил и т.п. Циклоалкенильными группами с 4-8 атомами углерода являются, например, 2-циклобугенил, 3-циклопентенил, 3-цик логексенил, 2-этил-З-циклогексенил и другие; группа - (( , представляющая собой насыщенную гетероциклическую аминогруппу с 3-7 атомами в кольце, замещенную или незамещенную, в которо не более 15 атомов углерода, может оз начать азиридинил, низщий алкилазиридинил, такой как 2-мвтилазиридинил, 2-этилазиридинил и 2-бутилазиридинил{ поли-низщий алкилазиридинил, например 2,3-диметилазиридинил, 2,2-диметил азиридинил ацетидинил, низщий алкилацетидинил, такой как 2-метилацетидинил, 3-метилацетидинил, 2-октилацетидинил} ,поли-низщий алкилацетидинил, а именно 2,2-диметйлацетидимил, 3,3-диэтилацетидинил, 2,4,4-триметилацетидинил, 2,3,4-триметилацетидинил; пирролидинил, низщий алкилпирролидинил, такой как 2-метилпирролидинил, 3-бутилпирролидинил, 2-изогексилпирролиДйнил; поли-ниащий алкилпирролидинил, например 2,3-диметилпирролидинил, 2,2- диметилпиЕролидинил, 2,5-диэтилпирролндинил, 2,3,5-триметилпирролидинил; пиперидино, низщий алкилпиперидино, такой как 2-метилпиперидино, 3-метилпиперидино, 4-метилпиперидино, 3-изопропилпиперидино, 4-трет- бутилпиперип6ли- изший алкилпиперидино, в частности 3|4-диэтнлпиперидино, 2-метил-.5 ©тилпиперидино, 3,5-дипентилпиперидино 2,4, б-о-риметилпиперидино, 2,3,5-триэти пиперидино; гексаметиленимино, низщий алкил- гексаметиленимино, такой как 2-этилгексаметиленимино, 4-третг бутилгексаметиленимино, 3-гептилгексаметилени поли-низщий алкилгексаметиленимино например 2,4-диметилгексаметиленимино 56 3,3-диметилгексамегиленимино, 2,4,6-трипро пил гексаметиленимино, 2,2-дибу тилгексаметиленим1шо; 4-низщий-алкилпиперазинил, такой, как 4-метилпиперазинил и 4-изопропилпиперазинил;поли-низщий алкилпиперазинил, такой как 2,2,4,5,5-пенгаметилпиперазинил и 2,4,5-гриметилпиперазинил| морфолино, низший алкилморфолино, например 2-этилморфолино, 3-изобутнлморфолино;поли-низщий алкилморфолино, такой как 2-этил-5-метилморфолино, 3,3-диметилморфолино, 2,6-ди-трет-бу.тилморфолинотиаморфолино, низший алкилтиаморфол но, а именно 3-метилтиаморфолнно; поли-низщий алкиятиаморфолино, такой как 2,3,6-триметилтиаморфолйно и 2,3, 5, б-тетраметилтиаморфолино. Пример. Получение 3,4,5-трибромпиразола. Получают водный раствор из 6,8 г (0,1 моль) пиразола, 13,6 г (О,34 мояь) гидроокиси натрия и 120 мл воды. При сильном перемещивании прикапывают к этому раствору 48,0 г (О,3 моль) в течение 45 мин. Во время добавления брома температуру реакционной смеси поддерживают при 35 С. Полученную таким образом реакционную суспензию перемещивают еще 1 час, потом выливают ее в водный раствор 3,О г бисульфита натрия в 500 мл воды. Слегка цветная суспензия становится прозрачной, образуклднйся белый осадок отфильтровывают. Остаток на фильтре промывают водой и высущивают, получают 29,3 г (96%) 3,4,5-грибромпиразола в виде крастаплов с т.пл. 180-185 С. Полученные кристаллы растворяют в теплом этаноле, нагревают над паровой баней, добавляют горячей водь до помутнения и замораживают. Получают кристаллы с т. пл. 185-186°С. .П р и м е р 2. Получение 3,4,5-грибромпиразола другим путем. К 15 г (О,3 моль) гидразингидрата прикапывают при О С и при перемешивании 30 мл (О,3 моль) 36,5%-ной хлористоводородной кислоты, образующийся гидрохлорид гидраЗИНгидрата подвергают взаимодейсгвию с раствором, соСТО1ЯЩИМ из 15 мл воды, ЗО мл этанола и 49,5 г (О,3 моль) 1,1,3,3-гетраметоксипропана. Образующуюся -{ еакционную смесь нагревают в течение 2 ч при температуре дефлегмации. После охлаждения смесь доводят до щелочной реакции при помощи Юн, водного раствора .гидроокиси натрия, затем еще добавляют раствор 41,0 г гидроокиси натрия в ЗОО МП воды. К полученному водно-шепочному раствору прикапывают при сильном перемешивании и 35С 144,0 г {0,9 моль) брома. По окончании добавления брома продолжают перемешивание еще 1 ч. Потом вливают суспензию. Реакционную смесь вливают в раствор бисульфита натрия, состоящий из 9,0 г бисульфита натрия и 1500 мл воды. Осадок отфильтровывают и промывают водой. Таким образом, получают 82,0 г (выход 90%) 3,4,5-триброк1пиразола с т.пл.18О-184Ч) Найдено, %: С 12,03; Н 0,43.; М 9,13 CjHBr, N3(304,81) Вычислено, %: С 11,82| Н 0,33; {49,19. П р и м е р 3. Получение 3,4а5-трибром-N, N , сК-триметилпиразол-1-ацетамида. . К 5 г (0,1 мсиь) гидразингидрата прикапьшают при 0°С и при перемешивании 1О мл (0,1 моль) 36, хлористоводородной кислоты, образующийся гидрохлорид гидразингидрата подвергают взаимодействию с раствором, состоящим из 5 мл воды, 1О мл этанола и 16,42 г (0,1 моль) 1,1,383-тетраметоксипропана Образующуюся реакционную смесь выдерживают 10 мин и нагревают при темпера туре дефлегмации 30 мин, затем охлаждают, после чего доводят ее до щелочной реакции при помощи 13 мл 10 н. гидроокиси натрия. Добавляют раствор гидроокиси натрия, состоящий из 13,6 г (0,34 моль) гидроокиси натрия и 100 м воды, к реакционной смеси прикапывают в течение 1 ч при сильном перемешивании и 35 С 48 г (0,3 моль) брома. По окончании добавления брома и после пони жения температуры до 25ОС перемешива ние продолжают еще 2 О мин, затем добавляют раствор 4,4 г. (0,11 моль) гидроокиси натрия в 5О мл воды. Полученную смесь опять нагревают до температуры дефлегмации. Полученный горячий раствор отфильтровывают, затем прикапы вают к этому раствору 14,85 г (о, 11 моль) N ,Ы-диметил-2-хлорпропионамида в течение 5 мин. Полученную реакционную смесь нагревают 45 мин при температуре дефлегмации и при силь ном перемешивании, затем добавляют 75 мл воды. Далее массу охлаждают и замораживают, образующийся слабо-желтый осадок отфильтровывают и промываю ВОДОЙ, в результате получают 34,2 г 3,4,5-трибром- N , N , dv-гpимeтилпиpaзoп-l-aцeтaмидa с т. пл, 12бРс -В виде смеси, чистое соединение плавится при 130°С, выход 85%. НаЙдоно, %: С 23,64; Н 2,42; N 10,52; 8 Г 59,46. ,рВгДО (403,93) Вычислено, %: С 23, 79j Н 2,5О; N10,40; Вг 59,35. П р и м е р 4. Получение 3|4,5-три- бромпиразол-1-уксусной кислоты. Поступают аналогично, но вместо 50 мл воды добавляют ЗО мл воды, содержащей 4,4 г (0,11 моль) гидроокиси натрия, и вместо N , IV -диметил-2-хлорпропионамида используют 14,2 г водной хлоруксусной кислоты при 25 с, которая была доведена до нейтральной реакции по фенолфталеиновой бумаге добавлением насыщенного водного раствора углекислого натрия при сРс. Затем смесь нагревают с обратным холодильником, охлаждают и подкисляют до рН 2 6н. хлористоводородной кислотой. Получают 31,8 г 3,4,5-трибромпиразол-1-уксусной кислоты с т. пл. 207-212°С, выход 88%. Найдено, %: С 16,55; Н 0,83;N7,72. CgHj BfjNjpi (362,85) Вычислено, %: С 16,73; Н 0,85; N7,62. П р и м е р 5. Работают по методу примера 3,;однако используют N, N- диметилхлорацетамид, N , N -диметил-2-хлорбутирамид, fj , М -диметил-2-хлор Ёалерамид, fij , (/ -диметил-2-хлоргексан- амид, N , N -диметил-2-хпоргептанамид, sj , N -диметил-2-бромпропион- амид, Р4 , Ы -диэтил-2-хлорпропионамид, N - этил- Л| -метил-2-хлорпропионамид вместо N , N -диметил-2 хлорпропионамида. Получают следующие соединения соответственно: 3,4,5 трибром-М, Ы-Диметилпиразол-1-ацетамид, 3,4,5-трибром-о -этнл- (, 4 -диметилпиразол-1-ацетамид, 3,4,5-грибром-N ,М-Диметил- dC : -пропилпиразол-1-ацетамид, 3,4,5-трибром- с -бутил- N , Н-диметилпираэол-1-ацетамид, 3,4,5-трибром- /V , К/ -диметил- Л. -пентилпиразол-1-ацетамид, 3,4,5-трибром N , Nl , (К. - гриметилпиразол-1-ацетамвд, 3,4,5-трибром- hi. N -диэтил- (jC -метилпира зол-1 адета мид, 3|4,5-трибром- М -этил- N , d «диметилпиразол-1-адетамкд. 9 Примере. Поступают аналогич примеру 4, но вместо хлоруксуснон кис поты используют 2-хлорпропионовую. 2хлормасляную, 2 хлоргептановую, 3-хло пропионовую, 4-хлормасляную, 5-хлорвалериановую, З-хлор-2-метилпропионоВую и 5-хлордодекановую кислоты. Полу чают соответствующие соединения, а именно: 3,4,5-трибром -(оС-метил) пиразол-1 -уксусную кислоту, 3,4,5-трибром-( С -этил)пиразол -1 -уксусную кислоту, 3,4,5-грибром-()пиразол-1-уксусную кислоту, 3,4,5-трибромпиразол-1-(3-пропионо вую) кислоту, 3,4,5-трибромпиразол-1-(4-масляну кислоту, 3,4,5-трибромпиразол-1-(5-валериан вую) кислоту, 3,4,5-трибромпиразол-1- 3-(2-мет пропи оновую J к ислоту, 3,4,5-трибром-5-пентилпиразол-1-(5 -валериановую ) кислоту. Пример. Работают по методу примера 4, однако вместо N , N -дим8тил-2-хлорпропионамида используют ,N -(1,1-диметил-2-пропинил)-.2-хлорпропионамид, М -изопропил-2-хлорпро пионамид, М , |si -диизопропил-2-хлорпро пионамид, М , N -дибутил-2-хлорпропионамид, tsl , (1 -дипенгил-2-хлорпро пионамид, 1 , М -дигексил-2-хлорпропионамид, N -бензил-2-хлорпропионами N1 , t -дициклогексил-2-хлорпропионамид, N -(3-циклопентил)-2-хлорпропи- онамид, N N -{тетраметил ен)-2-хлорпропионамид, N , Ы -(пентаметш1ен)-2-хлорпропионамид, N . N -(гексаметилен )-2-хлорпропионамид, М N -(3-тиапентаметилен)-2-хлорпропионамид. Получают соответствующие соединения: 3,4,5-трибром-1 -(l,l-димeтиJЪ-2-пp пинил)- -метилпира зо; -1-ацета МИД, 3,4,5-трибром- f4 -изопропил- СС -метиппиразол-1-ацетамид, 3,4,5-триброк - |sj ,4-диизoпpoпил-(А. -метилпиразол-1-ацетамид, 3,4,5-трибром-N .N -дибугил- А. -метилпиразол-1-ацетамид, 3,4,5-трибром- М , N -дипентил-с/ -метилпиразол-1-ацетамид, 3,4,5-трибром- М , W -дигексил- (А. -метилпиразол-1-ацетамид, 3,4,5-трибром- К/ -бензил- c/v. -мет пиразол-1-ацетамид, 3,4,5-трибром-N ,W- дициклогексил-сС, -метилпиразол-1-ацетамид. 05 3,4,5-грибром- N -(З-циклопентенил)-СХ -метилпиразол-1-ацетамид, 3,4,5-трибром- N ,N-(гетраметилен)-с -метилпиразол -1-ацетамид, 3,4,5-грибром- N , N -(пентаметилен) -oL -метилп.иразол-1-ацетамид, 3,4,5-трибром- N , N -(гексаметилен)- oL -метилпиразол-1-ацетамид, 3,4,5-грибром- IS , J-(3-тиaпeнтaмeтилeн)- сА. -метилпиразол -1-ацетамид, Формула изобретения 1, Способ получения 1-замещенных 3,4,5-трибромпиразолов общей формулы Н I и- C-CnHzrTA Бг N где П означает целое число 0-3; R - атом водорода или алкил с 1-5 атомами углерода, причем число атомов углерода в группеR- С - Си Н i I не превышает 9j А - карбоксил или амид карбо0ilRI новой кислоты формулы - с - N R ,о6а - атом в которой R и I ч % п vy -- fivi оОддОООДЗ или независимо друг от алкил с 1-8 атомами углерода,алкенил с 3-8 атомами углерода, алкинил с 3-8 атомами углерода, аралкил с 7-13 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода, причем R , и Я, одновременно не обозначают арил, циклоапкил с 3-8 атомами углерода, циклоалкенил с 4-8 атомами углерода, или группа представляет собой насыщенный гетероциклический радикал с 3-7 атомами в кольце, незамещенный или замешенный и содержащий всего не более 15 атомов углерода, отличающийся тем, что кислотно-аддитивную соль гидразингидрата подвергают взаимодействию с водно-спиртовым раствором 1,1,3,3-те траалкоксипропана, образующийся пиразол подвергают взаимодействию с бромом при нагревании в присутствии водного раствора
.Л
.; :. /Д1
гидроокиси лелоч«ого металла, образующийся 3,4,5-трибромпиразол подвергают взаимодействию с соединением общей
формулы л v-n CftHg -А.
Hal
где R. , /Ч и п имеют указанные значения;
На - атом галогена, в присутствии эквивалентных количеств гидроокиси щелочного металла с
625605
12
выделением конечного продукта известными методами.
2,Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что используюг не менее 3 эквивалентов гидроокиси щелочного металла, например едкого натра, на
1 эквивалент пиразола и 3 етсвивалента брома.
3.Способ по пп. 1и 2, отличающийся тем, что пиразол подвергают взаимодействию с бромом при 35°С.
