Способ получения - 4-/2-(пиразол-1-КАРбОНАМид)-эТил/-бЕНзОлСульфОНил-МОчЕВиН Советский патент 1981 года по МПК C07D231/10 C07C143/833 

Изобретение относится к способу получения новых N- |4- 2-{(пиоазоп-1y-e-NHCH CH-кареонамид)-этил -бензалсульфонил -мочевин общей формулы SOgHH-C-NHfly f гидридом пиразол-1-кар.боновых кислот общей формулы/где Rn имеют вьошеуказакные з,на „чения при 15-25°С в среде дипольных апротонных растворителей в присутст вии средств, связующих кислоту. Пример 1. Во взвесь 16,3 г {0,05 моль) (2-аминоэтил) бен/золсульфонил -М-циклогексилмочевиныв 120 мл диметилсульфоокиси добавляют 6,55 г (0,965 моль) триэтиламина и, перемешивая в течение 30 мин при .18-20 0, вводят по каплям раствор 7,9 г (0,055 моль) хлорангидрида 3-метил-пиразол-1-карбоновой кислоты в 30 см хлористого метилена, а зате все перемешивают в течение 2 ч при ;комнатной температуре. Осадок непрореагировавщей (2-аминоэтил)- бензолсульфонил J-N-циклогексилмо чевины, фильтруют и фильтрат, вводят в раствор 8 г карбоната натрия в 500 мл- воды, предв,арительно подогре тый до 50°С. Полученный раствор обес цвечивают активированным углзм и,пе ремешивая при температуре 20 С,ввод по каплям 8%-ную соляную кислоту до .рН 1. Вьщелившийся осадок отфильтро вывают, промывают водой и высушивают а затем путем кристаллизации очищают от метанола. Получают 9,9 г N-i4- 2-(З-метилпиразол-1-карбонамид) -этил -бенэолсульфонил|-М -циклогексилмочевины с т.пл. 149-150°С. Выход ,:3,8%.: Найдено,%: С 55,40; Н 6,29) Н 16,26.. ,5°4 Вычислено,%: С 55,40; Н 6,27; Я 16,15. Аналогично из 7,18 г ( моль хлорангидрида пиразол-1-карбоновой кислоты и 16,3 г (0,05 моль) М- 4-. -(2-аминоэтил)-бензолсульфонил -N -циклогексилмочевины получают путем кристаллизации из гидратированного метаиола 9,4 г (пиразол-1-карбонамид) -этил -бензолсульфонилj -N-циклогексилмочевины с т.пл.166IGT C. Выход 44,8%. Найдено,%: С 54,26, Н 6,29; N 16,88. Н N 04 S . . Вычислено,%: С 54,39, Н 6,00, N 16,69. Из 8,72 г (0,055 моль) хлорангид рида 3 ,5-диметилпиразол-1-карбоновой кислоты и 16,3 г (0,05 моль) 2-амйноэтил)-бензолсульфонил . -Н -циклогексилмочевины получают после кристаллизации из гидратированного метанола 7,8 г ( 3 ,5-диметилпиразол-1-карбонамид)-этил - бензолсульфонИл -N-циклогексилмочевины с т.пл. 159-160с, с -выходом 34,8%. Найдено,%: С 55,92; Н б ,25, N 15,58, С, H.. Вычислено,%: С 56,35) Н 6,53, М 15,64. Из 8,72 г (0,055 моль) хлорангидЕ ида 3,4-диметилпиразол-1-карбоновой кислоты и 16,3 г (0,05 моль) М- It - (2-амкноэтил) -бeнзoлcyяьфOмилj-N -циклогексилмочевины получают после кристаллизации из метанола 11,65г N -|4- 2-(3,4-диметилпиразол-1-карбонамид)-этил -бензолсульфонил5-N-циклогексилмочевины с т.пл. 163-164 С. Выход 52,1%. Найдено,%: С 56,43; Н 6,57/ N 15,69. . Вычислено,%: С 56,35; Н 6,53, Н 15,64. Из 9,49 г (0,055 моль) хлсэ|Ьангидрида 3,4,5-триметилпиразол-1-карбоновой кислоты и 16,3 г(0,05 моль) N -С 4-(2-аминоэтил)-бензолсульфонил -N -циклогексилмочевины получают после кристаллизации из гидратированного метанола 9 г ( 3,4, 5-тpимeтилпиpaзoл-l-кapбoнaмид)-этил -бeнзoлcyльфoнил -N -циклогексилмочевины с т.пл. 146-147°С. Выход 38,9%. Найдено,%: С 57,32; Н 6,57; 1П5,46. C22.. Вычислено,%: С 57,24; Н 6,76; N 15,17. Из 9,49 г (0,055 моль) хлорангидрида 3 -этил -4-мвтилпиразол-1-карбоновой кислоты и N f-4-(2-аминоэтил)-бензолсульфонилJ-N -циклогексилмочевины получают после кристаллизации из гидратированного метанола 15,8г N- 4- 2- (3-этил-4-метилпиразол-1-карбонамид)-этил -бензолсульфонил -N -циклогексилмочевины с т.пл. 150151°С, с выходом 68,4%. Найдено,%: С 57,48; Н 6,78; N 15,07. .p04S. . Вычислено, %: С 57,24; Н 6,76, N 15,-17. Пример 2. В 50 мп воды растворяют поочередно 0,6 г (0,.015 моль) гидроокиси латрия и 4,65 г (0,015 моль) (2-аминоэтил)-бензолсульфонил З-N -циклогексилмочеви- ны. Затем в течение2 ч вводят по каплям при 18-20с раствор 2,6 г (0,018 моль) хлорангидрида 3-метилпиразол-1-карбоновой кислоты в 20 мл ацетона, поддерживая рН смеси в пределах 8-9 путей постепенного прибавления раствора гидроокиси натрия в воде. По истечении следующих 4 ч перемоливания при комнатной температуре, приливают 50 мл воды. обесцвечивают активированным углем вводя по каплям 8%-ную соляную кисл ту до рН 1,вьщеляют осадок,.который отфильтровывают, промывают водой и высушивают, а затем выкристаллизоэы вают из метанола. Получают 3,3 г (З-метилпиразол-1-карбонамид) -этил -бензолсульфонилJ-N -циклогек силмочевины с т.пл. 149-150 С. 9ыход 50,76%. Таким же способом, исходя из 3,35 г (0,018 моль) хлорангидрида 3,5-диметил-4-этилпиразол-1-карбоно вой кислоты и 4,85 г (0,015 моля) (2-аминоэтил)-бензолсульфонил -М -циклогексилмочевины, получают после кристаллизации из гидратирова иого метанола 4,3 г N-{4 (3,5-дил4етил-4-этилпиразол-1-карбонамид-этил -бензолсульфонил5-N -1щклогек силмочевины с т.пл. 143-144с. Выхо 60,8%. Найдено,%: С 58,09, Н 6,73; N 14,73. . Вычислено, %: С 58, Об , Н 6,99, N14,72. Из 3,22 г (0,018 моль) хлорангид рида 3-метил-4-хлорпираз ол-1-к арбоновой кислоты и 4,85 г (0,015 моль) N- f4- (2-аминоэтил)-бензолсульфонил -N -циклогексилмочевины получают по ле кристаллизации из гидратированно го метанола 3,6 г (3-метил-4-хлорпиразол-1-карбонамид)-этил -бензолсульфонил -N -циклогексилмо евины с т.пл. и с,выходом 51,3%. Найдено,%: С 51,38; Н 5,45/ N 15,16. Чо 2бМ504 С1. Вычислено,%: С 51,32; Н 5,60, N 14,96. Таким же образом из 2,6 г (О,018.моль) хлорангидрида 3-метиллиразап-1-карбоновой кислоты и 4,49 г (0,015 моль) (2-аминоэтил) -бенэолсульфонил -н -п-бутилмо чевины получают после кристаллизаци из гидратированного метанола 3,49 г (3-метилпиразол-1-карбонамид)-этил -бензолсульфонил}-м -п бутилмочевины с т.пл. 145-147С. Выход 57,2%. С 53,31; Н 6,42; Найдено,%: N 17,39. С.д Н„ Ny 0. S . Вычислено,%: G 53,05; Н 6,18, N17,18. , Пример 3. В 50 мл воды рас воряют поочередно 0,6 г (0,015 моль гидроокиси натрия и 4,28 г (0,015 моль) (2-аминоэтил)-бензосульфонил -N -п-пропилмочбв ны. Затем в 2 ч вводят по каплям при 20-25 С раствор 2,6 г (0,018 моль) хлорангидрида З-метилпиразол-1-карбоновой кислоты в 20 м ацетона; рН смеси поддерживают на уровне 8-9 путем постепенного добавления 20%-ного раствора гидроокиси натрия в воде.По истечении еледукицих 4 ч перемзаиванвя при комнатной температуре, приливают 50 мл воды,обёсцвечивают активированным углем и,вводя по каплям 8%-ную соляную кислоту до рН 1, выделяют осадок, который отфильтровывают, промывают водой и высушивают, а затем выкристаллизовывают из метанола. Получают 3,04 г N-|4-Г2-(3-метилпиразол-1 карбонамид)-этил -бензолсульфонил -М-п-п|)опилмочевины с т.пл. 146-148°С. Выход 51,6%. Найдено,%: С 52,07; Н 6,03, N 18,01. . Вычислено,%: С 51,89; Н 5,89; N 17,80. Пример 4. В50мл воды поочередно растворяют 0,6 г (0,015 мопь) гидроокиси натрия и 4,67 г (0,015 моль) М-{2-аминоэтил гбензалсульфонил)-.М -Циклопентилмочевины. Затем в течение 2 ч вводят по каплям при 18-20 С раствор 2,6 г (0,018 мюль) хлорангидрида З-метилпиразол-1-карбоновой кислоты в 20 мл ацетона,поддерживая рН смеси в пределах 8-9 путем постепенного добавления 20%-ного водного раствора гидроокиси натрия. По истечении следующих 4 ч перемешивания при обычной температуре доли-. вают 50 мл веды,обесцвечивают активированным углем и,вводя по каплям 8%-ную соляную кислоту до рН 1,осаждают осадок,который после отфильтровывания,промывки водой и просушки, . подвергают кристаллизации из гидратированного метанола. Получают 3,06 г М-|4- 2-(3-мeтилпиpaзoл-l-кapбoнaмид) -этил -бензолсульфонил -М -цйклопентилмочевины с т.пл. 148-149 С, причем ее выход составляет 47,0%. Найдено,%: С 54,23; Н 6,20, N 16,80. Cj. HjyNj-G.S. Вычислено,%: С 54,39; Н 6,00; N 16,69. Из 3,10 г (0,018 моль) хлорангидрида 3,4,5-триметилпиразол-1-кар6оновой кислоты и 4,67 г.(0,015 моль) (2-аминоэтил)-бензолсульфонил -N -цйклопентилмочевины получают после кристаллизации из гидратироваиного метанола 2,96 г tsJ-|4-.2-(3,4,5-тpимeтилпиpaзoл-l-кapбoнaмид) -этил -бензолсульфонил -N-цйклопентилмочевины с т.пл. 166-167 0, при выходе 44,2%. Найдено, %: С 56,46, Н 6,75 Н 15,66. Cai%)«r04S С S6,35, Н 6,53, Вычислено,% N 15,64. 5. В 100 мгг воды поПримерочередно растворяют 6,36 г (0,06 моль) безводного углекислого натрия и 4,85 г (0,015 моль) .- 2-ги1 иноэтил)-бензолсульфонил -м .-циклогексилмочевины. Затем в течение 2 ч вводят по каплям при 18-22 раствор 2,6 г (0,018 моль) хлоранпщрнца 4-метилпиразол-1-карбоновой кислоты в 20 мл ацетона. По истечении следующих 4 ч перем шиваиия при обычной температуре добавляют 50 мл воды,обесцвечивают ак тивированным углем и,вводя по капля 8%-ную соляную кислоту до рН 1,осаж дают осадок, который после отфильтр вания; промывки водой и просушки,по вергают кристаллизации из метанола. Получают 3,51 г (5-метилпир .зол-1-карбонамид)-этилJ-бензолсульф нил -N -циклогексилмочевины с т.пл. 168-169°С, при выходе 54,1%. С 55,81; Н 6,22; Найдено,%: N 16,43. С20 «27 NyO S с 55,40,- Н 6,27; Вычислено,% N 16,15. Подобным образом из 3,86 г 10,018 моль) хлорангидрида 3,5-диме тил-4-Н-бутилпиразол-1-карбоновой кислоты и 4,85 г (0,015 моль) , -(2-аи«ноэтил)- бeнsoлcyльфoнил-Nциклогексилмочевины получают после кристаллизации из гидратированного метанола 3,36 г (3,5-диметил -п-бутилпиразол-1-карбонамид)-этил f -бензблсульфонил -N -циклогексилмочевины с т.пл. 134-135 С, с выходом - . Найдено,%:С 59,50; Н 7,34:N 14,0 C,jH,NO,S. Вимислено,%: С 59,61; Н 7,40; И 13,90. 1Ч1Погликемизирую1цее действие N- |4-С2-(пиразол-1-карбонамид)-этил -бензолсульфонил -мочевины, получен ных указанным способом, можно наблюдать при пероральном введении этих средств мышам, крысам, кроликам или лншям, определяя затем концентрацию глюкозы в крови известным энзиматическим методом с применением глюко3оксидазы. С помоцью способа установлено, что указанные соединения отличаются очень высокой способностью понижать концентрацию глюкозы в крови, неоднократно более высокой, чем это можно наблюдать в случае применения ГлиОорнурида или Глибенкламида, которые в настоящее время считаются на иболее активными и эффективными антидиабетическими сульфонилмочевинами. При исследовании гипогликемизирую щего действия одного из полученных соединений, т.е. (3-мeтилпиpaзoл-l-кapбoнaмид)-этил -бeнзoлcyльфoнил -N -циклогексилмочевины и соединения Ы-(р-толуолсульфонил)-н-(2-эндо-гидрокси-3-эндо-б6рнил)-, -мочевины (Глиборнурид) на трех различных видах животных установлено, что активность нового соединения как при пероральном, так и при парентеральном введении примерно в два раза выше активности Глиборнурида. Однократное пероральное введение нового соединения вызывает более продолжительную гипогликемию, чем применение Глиборйурида. Еще через 9 ч с момента введения крысам однократной дозы обнаруживают пониженный уровень глюкозы в крови, в то время как после применения Глиборнурида уже через 6 ч восстанавливается нормальный уровень конце.нтрации глюкозы. Фармацевтические препараты, содержащие новое действующее вещество, такие как таблетки, таблетки покрытые оболочками, таблетки продленного действия, драже либо порО1йки, в состав которых входят известные носители и вспомогательные средства, такие как тальк, крахмал, лактоза, стеарат магния, желатин,авицель, пленкообразователи, скелетотворные вещества,а также другие добавочные или гипогликемизирующие средства могут выпускаться в( удобной для применения форме, обеспечивающей действие в определенное время. Однократная доза нового биологически активного средства обусловлена его биологической эффективностью и желаемым эффектом его действия и колеблется в пределах от 0,5 до 50 мг оптималь- . ная доза - 1-10 мг. Формула изобретения Способ получения N-}4- 2-(пиразол- 1-карбЬнамид) -этил -бенз олоульфонил мочевин общей формулы Х Н - HHCHgCHf-L i O NH-CrNH-K t где R и ftj означают водород или алкил , водород, хлор, алкил R. - алкил Сл-О , циклоалкил отличающийся тем, что и чающийся (2-аминоэтил)-бензолсульфонил}-мочевины вбщей формулы NCH...H C-NH-K , где Rj - имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с хлорангидридами пиразол-1-карбоновых кислот общей формулы ft- с- се

981639810

где R, R имеют выиеуказанныеИсточники информации,

эиачения, при температуре 15-25 С принятые во внимание при экспертизе

в среде дипольных апротонных раство-./ 1. Бюлер К. Пирсон Д. Органичеррителей в присутствии средств,свя- кие синтезы. М., Мир, ч.2, 1973,

зующих кислоту..с, ЗМ.