N-адамантильные производные @ -пирролидана, обладающие нейротропной активностью, и способ их получения Советский патент 1993 года по МПК C07D207/08 C07D207/14 

Известен способ получения N-замеенных производных пирролидона, например N-додецил, N-бутил и N-октил- пирролидонов, путем взаимодействия 2-пирролидона с алифатическим спиртом при .повышенном давлении и температуре 180-A50C в токе водорода в присутствии медных катализаторов.

Известен также способ получения -замещенных oi-пирролидонов обработ- кой У-бутиролактона метиламином, или этиламином контактным способом. Соотношение исходных реагентов 1,5:2,5 .. температура реакции 230-ЗОр°С.

Heдocтatкaми известных способов получения замещенных пирролидонов являются: трудоемкость, необходимость использования высокой температуры и давления. .

. Цель изобретения - производные . пирроли;1онп, расширяющие арсенал средств воздействия на живой орга низм, обладающие широким спектром действия и способ их получения.;

Поставленная цель достигается Nадамантильными производными Oil-пирролидона, конкретно. Ы-(2-адамантил)-ciпирролидона и Ы-(1-оксиадамантил-)i-пирролидона, и-способом их получения путем конденсации соответственно; адамантан-2-она иш. 1 -оксиадамантан-она с Y-аминомаслянной кислотой в среде муравьиной кислоты при 115- 1бО°С и предпочтительно .при соотношении реагентов 1:2.. . :.

ЦелевЪй-продукт экстрагируют органическим растворителем. Выход N-(2- адамантил)-с -пирролидона-80,5%,-N( 1-оксиадамантил-)-с -пирролидона 75,3. ,. ,

Структура соединений подтверждена встречным синтезом, данными элементного анализа, ИК- и масс-спектров. К-(1-оксиадамантил-4)-: пирролидон .. выделен в виде- смеси двух стереоизомеров (цис- и транс-),.отличающихся пространственным расположением.пир{золидона по отношению к 1-оксй-группе .адамантильного ядра. Наличие изомеров .подтверждено данными тонкослойной хроматографии на силуфоле (в системе растворителей гексан:этилацетат: :аммиак:этанол 5:3:1:1 изомеры имеют Rj 0,59 и R. 0,72). .

Выполнено экспериментальное изучение соединений по некоторым тестам. фармакологического скрининга. Показано, что Ы-(2-адамантил)-1х1-пирролидон обладает отчетливой нейтротропной активностью. В опытах на мышах выявлена его способность вмзывать некоторое снижение двигательной активности, нарушение координации, движения и потенцировать эффект тиопентала натрия. В дозе 60-70 мг/кг Ы-(2-адамантил) i-пиppoлидoн увеличивает вдвое латен-,

ный период судорог, вызванных коразолом и увеличивает в 4 раза по сравнению с контрольным латентный период развития смертельных исходов..В дозе 100 мг/кг Ы-(2-адамантил)-с -пирроли- .

дон существенно снижает чувс-твительйость животных к кислородному голо-Данию, о чем свидетельствует увеличе-, ние длительности жизни мышей, поме- щенных в гермокамеру (с начальным содержанием 0, равным 8 об.), вдвое

по сравнению с контрольным. В хрони-.

ческих опытах на кроликах показано,

что Н-(2-адамантил)-л -пирролидон вы-;

зывает синхронизацию ЗЭГ до 90- ;

120 мин, Ы-(Т-оксиадамантил-)-)6-пир:ролидон также вызывает синхронизацию.

1-Аминоадамантан хлоргидрат не вызы-

вает синхронизацию ЭЗГ и не проявля-;;

ет активности по изученным тестам 7

нейротропного действия. -. ;

-Незамещённый пирролйдон также не ; имеет четкого синхронизирующего -эффекта. Проведенные.исследования позволяют заключить, что комбинации адамантильного и пирролидонового радикалов приводит к появлению выраженной . нейротропной активности депремирующего типа, отсутствую цей у отдельных | частей молекулы.

П р и м е Р Т. Н-(2-адамантил)- . oi-пирролидон. Смесь 6 г адамантан-2она В г аминомаслянной кислоты и . 10 ьш муравьиной кислоты нагревают 5 ч при Т35-1бО С, выливают

на 25 мл воды и экстрагируют эфиром i; продукт реакции Н-(2-адамантил)-с пирролйдон,.т.пл. (водн.этанол).,. . .

Найдено,Л: С 76,79j И 9,70;

N 6,33.,

C,4H2.4NOi

Вычислено, %: С 7б,б9; Н 9,70; .N6,39.. ...

Пример 2. N-(1-оксиадамантил-)с(.-пирролйдон. Смесь 6,1 г 1оксиадамантал-4-она, 7,5 г у-амино.масляной кислоты и 10 мл 98%-ной муравьиной кислоты нагревают 5 ч при 135-150°С, прибавляют 25 мл воды.

56265596

подщелачивают аммиаком и экстрагиру-Найдено, %: С 71,17; Н 8,96;

; ют хлороформом Ы-(1-оксиадамантил-4)- N 5,85. , пирролидон выход 6,6 г (75,3%), .пл. 122-125°С (из ацетона) (смесь д; Вычислено, %: С 71,5; Н 8,99) стереоизомеров).IN 5,95.

1. N-адамантильные производные ui-пирролидона общей формулыRОЖгде R - Н или окси-группа обладающие нейротропной активностью. 2. Способ получения соединений по п. 1, отличающийся тем, что адамантан-2-он или 1-оксиадаман- тан-4-он конденсируют с jj*-аминомасля- ной кислотой в среде муравьиной кислоты при 115-1бО°С.СПсИзобретение относ'ится к физиологически активным веществам, обладающим нейротропной активностью, конкретно к производным Ы-адамантил-об-пирроли- дона общей формулы(I)где R - водород или окси-группаНаиболее близким к указанным соединениям по некоторым видам действияявляется - ацетамидопирролидон общей формулыО^^^2.CQCl^, /V/^(•^)Однако проявляя отчетливый анти- ' гипоксический эффект пирацетам в тоже время не обнаруживает других видов нейтротропной активности выявленной у N-адамантильных производных oi- пирролидона, не имеет противосудорож- ного -эффекта, не потенцирует деист- . ВИЯ наркотиков, не вызывает синхронизации ЭЭГ (электроэнцефалограммы).о ю о ел ел ю>&