ОКСИПРОИЗВОДНЫЕ ДИ-(АДАМАНТИЛ)АМИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИКАТАЛЕПТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1995 года по МПК C07C215/00 

Изобретение относится к новым замещенным адамантана, в частности к оксипроизводным ди-(адамантил)амина, которые проявляют антикаталептическую активность и поэтому могут быть использованы в фармакологических препаратах.

Известны различные замещенные оксиадамантанов, например 1-окси-4-N-дизамещенные адамантана, в которых заместителями по аминогруппе могут быть алкил, ацетил, циклогексил, бензоил или совместно с азотом представляют пиперидил, 2-пирролидонил, и эти соединения проявляют различную активность (сердечно-сосудистую, психотропную).

Известны также замещенные адамантана, проявляющие антикаталептическую активность, 2,2,6,6-тетраметил-1-оксил-4- пиперидилацетамидо-1'(или 2'-)адамантаны.

Целью изобретения является выявление новых оксипроизводных адамантана с антикаталептической активностью.

Поставленная цель достигается новыми оксипроизводными ди-(адамантил)амина формул I, II и III

проявляющими антикаталептическую активность.

Эти соединения получают известным путем, например взаимодействием хлоргидрата ди-(2-адамантил)амина со смесью азотной и серной кислот при температуре 0-30^оС (соединение формулы I) или конденсацией 1-окси-4-адамантанона с 2- или 1-аминоадамантаном в присутствии муравьиной кислоты (соединения формул II и III).

П р и м е р 1. К смеси, содержащей 30 мл 98-100%-ной серной кислоты и 3 мл 65%-ной азотной кислоты, при перемешивании и температуре 0-15^оС добавляют постепенно 3 г хлоргидрата ди-(2-адамантил)амина, перемешивают 3 ч при комнатной температуре и выливают реакционную массу на лед, после чего подщелачивают концентрированным раствором щелочи (NaOH) до щелочной реакции и экстрагируют хлороформом основание амина. Экстракт сушат над сульфатом магния, растворитель отгоняют и получают 2,3 г бис-(1-окси-4-адамантил)амина формулы I c выходом 75,4% т.пл. 240-245^оС (сухой ацетон).

Найдено, C 75,28; H 9,63; N 4,66.

C₂₀H₃₁NO₂.

Вычислено, C 75,65; H 9,84; N 4,42.

Основание растворяют в абсолютном этаноле, добавляют спирт, насыщенный хлористым водородом, и сухим эфиром высаживают хлоргидрат бис-(1-окси-4-адамантил)амина, т.пл. 292-298^оС.

Найдено, Cl 9,82.

C₂₀H₃₁NO₂ ˙ HCl.

Вычислено, Cl 10,02.

П р и м е р 2. Смесь 8,6 г 5-окси-4-адамантанона, 6,3 г мочевины и 7 мл 85% -ной муравьиной кислоты кипятят 5 ч при 130-140^оС, добавляя в течение этого времени еще 2 мл муравьиной кислоты. Охлажденную массу подщелачивают раствором 8 г КОН в 8 мл воды, кипятят 4 ч, добавляют концентрированную соляную кислоту до кислой реакции, кипятят полчаса и экстрагируют эфиром исходный оксикетон (0,3 г). Водный слой насыщают бикарбонатом натрия и многократно экстрагируют хлороформом, экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют и получают 5,5 г амина формулы I с выходом 70% т.пл. 240-245^оС.

Найдено, C 75,77; H 9,72; N 4,61.

C₂₀H₃₁NO₂.

Вычислено, C 75,66; H 9,84; N 4,42.

П р и м е р 3. Смесь 2,2 г 1-окси-4-адамантанона, 4 г 2-аминоадамантана и 2,6 мл 100% -ной НСООН кипятят 8 ч при 150^оС, добавляют 10 мл 10% НСl, кипятят еще полчаса и экстрагируют толуолом исходный оксикетон. Водный слой насыщают бикарбонатом натрия, фильтруют, осадок промывают водой, сушат, растворяют в этиловом спирте, высаживают эфиром, отфильтровывают, сушат и получают 3 г основания амина формулы II с выходом 75% т.пл. 227-229^оС.

Найдено, C 79,43; H 10,38.

C₂₀H₃₁NO.

Вычислено, C 79,68; H 10,36.

Солянокислая соль плавится при 316-318^оС (хлороформ).

Найдено, Cl 10,57.

C₂₀H₃₁NO ˙ HCl.

Вычислено, Cl 10,49.

П р и м е р 4. Смесь 4 г 1-аминоадамантана, 4,4 г 1-окси-4-адамантанона и 4 мл 100% -ной НСООН кипятят 8 ч при 130-150^оС, добавляют 20 мл 10%-ной НСl, кипятят еще полчаса и экстрагируют толуолом исходный оксикетон. Водный слой насыщают бикарбонатом натрия, осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из сухого ацетона. Выход амина формулы III 67,5% (5,4 г), т.пл.183-185^оС.

Найдено, C 79,66; H 10,41.

C₂₀H₃₁NO.

Вычислено, C 79,68; H 10,36.

Фармакологическую активность определяли в опытах на крысах по способности соединений формул I, II и III предупреждать развитие каталепсии, вызванной галоперидолом. Исследуемые препараты вводили внутрибрюшинно в водном растворе или в эмульсии Твин-80 за 30 мин до введения нейролептика.

ЭД_0,5, (в/бр) мг/кг: для соединения формулы I 4,74; II 6,46; III 15,14.

ЛД₅₀ (по методу Литчфильда и Уилкоксона), мг/кг: для соединений I, II и III соответственно > 3000, > 3000, > 3000. Заяв- ляемые соединения имеют токсичность в 3 раза ниже, чем мидантан.

Оксипроизводные ди-(адамантил)амина следующих формул:



обладающие антикаталептической активностью.