Способ получения 1-окси-4-амино- или 4- -замещенных адамантана Советский патент 1980 года по МПК C07C91/14 C07C89/00 

1

Изобретение относится к получению 1 , 4-дизаме1денных адамантана, а именно, к новому способу получения 1-окси-4-амино- или 4-N-замещенных адамантана общей формулы ОН

-NKiPj10

где R - водород,

К, - водород, метил,бутил, циклогексил, ацетил, бензоил или каждый из R и 2. -метил, либо R и R/ вместе 15 образуют :Пирролидил,пиперидил или 2-пирролидонил. Эти соединения, как обладающие физиологической активностью, могут быть использованы в создании психо- 20 тропных, сердечно-сосудистых и противовирусных веществ, а также как полупродукты для синтеза биологически активных веществ, полимеров, красителей .25

Известны способы получения некоторых 1,4-замещенных адамантана указанной вьлие общей формулы. Так, например, 1-окси-4-аминоадамантан получают многостадийным синтезом, включаю- 30

щим окисление адамантана 100%-ной азотной кислотой, оксимирование полученного 1-оксиадамантан-4-она и последующее восстановление оксима алюмогидридом лития II.

Другой способ получения 1-окси-4-дизамещенных аминоадамантана предусматривает нагревание оксикетона при 130-160с в муравьиной кислоте с избытком соответствующего формамида или муравьинокислых солей аминов. Целевой продукт получают с выходом 70-80% 2.

Указанные способы многостадийны и, как правило, приводят к смеси продуктов и не являются универсальными,причем некоторые производные таким путем вообще не могут быть синтезированы.

Целью изобретения является упрощение процесса и создание одностадийного универсального способа получения 1-окси-4-амино- или 4-N-замещенных адамантана.

Поставленная це.пь достигается новым способом, в котором 1-ОКСИ-4-амино- или 4-Ы замещенные адамантан )бщей формулы -NRiRj где - водород, R2 водород, метил, бутил, цик логексил, ацетил, бенэоил или каждый из R и R, ме тил , либо Н и R2 вместе образуют пирролидил, пиперидил или 2-пирролидонил, получают окислением 4-аминоадамантана или соответствующего N-замещен ного смесью 50-70%-ной азотной и 90 100%-ной серной кислот, взятых в мо ном соотношении к 4-аминоадамантану .равном 3-6:20-50:1, и температуре ,0-30°С, преимущественно при (реакция экзотермическая). В процесс используют хлоргидрат 4-аминоадамантана или его N-замещенного производного. Процесс осуществляют в течение 1-48 ч, в результате чего получают целевой 1-окси-4 аминоадамантан или соответствующее 4-М-замещенное произ водное с выходом 80-95% высокой степени чистоты. Предлагаемый способ получения - -окси 4-аминоадамантана или его -N-saмещенных является универсальным,т.е окислению можно подвергать любое про изводное 4-аминоадамантана: первичные, вторичные, третичные амины с алифатическими, циклоалифати ческими, ароматическигли и гетероциклическими радикалами при атоме азота а также ациламиноадамантаны. Пример. Получение 1-окси-аминоадамантана (смесь стереоизомеров) . К смеси 3 мл 65% (0,06 моль) азо ной кислоты и 30 мл 100% (0,5 моль) серной кислоты при перемешивании и 5-10°С постепенно добавляют 2 г (0,011 моль) хлоргидрата 2-аминоада мантана (мольное соотношение 6:50:1 перемешивают при 2 ч и выливаю на лед. Реакционную массу подщелачи вают КОН до щелочной реакции и экст гируют хлороформом основание амина. Экстракт сушат сульфатом магния, до бавляют уголь, отфильтровывают, рас творитель упаривают и получают 1,85 1-окси-4-аминоадамантана, выход 92,5%, т.пл.2б8-272°С. Найдено, %: С 71,43; Н 9,92; N 8,34. C.H NOВычислено,%: С 71,80;Н 10,25 N8,37. Хлоргидрат, т.пл, 7340 С. Найдено,%: CZ 17,38 с.„ Н N0- нсг Вычислено,%: СИ 17,48. Пример 2. Получение 1-окси4-М бутиламиноадамантана (смесь стереоизомеров). К смеси 2 мл 65% (0,04 моль) азотной кислоты и 20 г«ш У6% (0,34 моль) серной кислоты при перемешивании и постепенно добавляют 1,35 г (0,006 моль) 4 Ы-бутилам1-и- оадамантана (мольное соотношение 6:50:1), еремелливают j ч, на следующий день ыливают на лед, подщелачивают КаОН о щелочной реакции и экстрагируют фиром продукт реакции. Экстракт ушат над щелочью, эфир отгоняют и олучают 1,6 г 1-окси-4-бутиламинодамантана, выход 95%, т.пл.80-8: С (гептан), Найдено,%: С 75,51; Н 11,29; Ы 6 , 31. С14 25 Вычислено, С 75,28; Н 11,28; N 6,27. т.пл. 283-280 С (разХлоргидрат, ложение). С В 13,46 Нс1й,цено, % : C,H,NNO- HCI Вычислено , %: CI 13,75. Пример 3. Получение 1-окси4-димeтилa шнoaдaмaнтaнa (смесь стере он зомеров) . К смеси 3 мл 65% (0,06 моль) азотной кислоты и 30 МП (0,5 моль) 100%ной серной кислоты при перемешивании и 10-15°С постепенно добавляют 3 г (0,014 моль) хлоргидрата 4-диметиламиноадамантана (мольное соотношение 4;35:1), перзмгшивают 6 ч к выливают на лед. Реакционную массу насыщают бикарбонатом натрия и экстрагируют xлopoфopмo 2,5 г 1-окси-4-диметиламиноещамактана, выход 92%, т.пл. 87--92 С. Вещество идентично по температуре плавления и данным ИКспектра образцу заведомого 1-окси4 -д имет ил ами ноад ама н тана. Пример 4. Получение 1-окси4-ЦИКлогексиламиноадамантана (смесьстереоизомеров), К перемешиваемой смеси 17 мл 96% (0,3 моль) серной кислоты и 1,7 гдл 70% (0,035 моль) азотной кислоты при (0,01 моль) 5-10 С добавляют хлоргидрата 4--циклогексиламиноадаман тана (мольное соотношение 30:3,5:1) и выдерживают при 20-25®С в течение 20 ч. Затем реакционную массу выливаюг на ВО г льдда и выделяют основание 1-окси 4-циклогексиламиноадамантана обычным способом. Выход 1,9 г .(масло) 82,3%, R - О , 3 (гептан : этилацетат; ;этанол:аммиак-5;3:1:1) Хлоргидрат, т.пл. 291-293Go Найдено,% г CI 12,59 -1ь 2вС1МО. Вычислено,%: С Г 12,84, Пример 5. Получение 1-окси4-(N-пирролидил) адтамантана (смесь стереоизомеров),

При перемешивании и 5-15°С к смеси 2 мл 65% (0,04 моль) азотной кислоты и 20 мл (0,34 моль) концентрированной серной кислоты постепенно прибавляют 2,5 г (0,01 моль) хлоргидрата N-(4-адамантил)-пирролидина (мольное соотношение 4:34:1) и оставляют на ночь при комнатной температуре. На следующий день реакционную массу выливают на лед, насыщают бикарбонатом натрия и экстрагируют хлороформом 1-ОКСИ-4-(N-пирролидил) адамантан, вьсход 2 г (87,5%) ,т,пл, 122-125с.

Найдено;%: С 75,59; Н 10,48; N 6,57.

С H.NO.

Вычислено,%: С 75,97; Н 10,39; N 6,32.

Хлоргидрат, т.пл. 273-275°С.

Найдено,%:С1 14,05

C.j Hj NO-HCI .

Вычислено,%: CI 13,76,

Пример 6.. Получение 1-окси4-(N-пиперидил) адамантана (смесь стереоизомеров) .

При перемешивании и 5-10с к смеси 17 мл 96% (0,3 моль) серной кислоты и 2,5 мл 70% (0,05 моль) азотной кислоты добавляют постепенно 2,5 г (0,01 моль) хлоргидрата 4-(ы-пиперидил)адамантана (мольное соотношение 30:5:1), оставляют без охлаждения на 2 ч и выливают на лед. После подщелачивания и экстракции обычным способом выделяют 2 г 1-окси-4-(N-пиперидил) адамантана, выход 86,9%, т.пл. 98lOQ C (водный спирт), R 0,44 (гептан :этилацетат:этанол:аммиак 5:3:1:1)

Найдено,%: С 76,24, Н 10,60 N 5,85,

C gHzsNOВычислено, %: С 76, Ь4; Н 10,71, N 5,95,

Хлоргидрат, т.пл, 250-255 0, Найдено,%: CI 13,24,

ИС1,

Вычислено,%: С1 13,04.

Пример 7. Получение 1 окси-4-ацетиламиноадамантана (смесь стереоизомеров) .

Смесь 2 мл 65% (0,04 моль) азотной кислоты и 20 мл (0,34 моль) 96%-ной серной кислоты охлаждают до и при этой температуре при перемешивани постепенно прибавляют 3 г (0,014 моль 4-ацетиламиноадамантана (мольное соотношение 3:25:1). Реакционную массу выдерживают при 10-15с 1 ч и оставляют при комнатной температуре на ночь. Реакционную массу выливают на лед, экстрагируют хлороформом, экстракт промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния, растворитель отгоняют и получают 2 г 1-окси-4-ацетиламиноадамантана, выход 61,5%, т.пл,174-175°С (ацетон).

Найдено, С 68,74; Н 9,28, N 6,75.

C aHipNO

Вычислено,%: С 69,91 Н9,15; Ы 6,69,

Пример 8, Получение Ы d .оксиадамантил-4)-пирролидона-2 (смес стереоизомеров),

При перемешивании и 5-10°С к смеси 2 мл 70% (0,04 моль) азотной кислоты и 20 МП (0,34 моль) концентрированной серной кислоты постепенно добавляют 2,2 г (0,009 моль) К-(4-адмаитил)-пирролидона-2 (мольное соотношение 4,5:40:1), перемешивают 2 ч оставляют при комнатной температуре на 48 ч. Реакционную массу выливают на лед, экстрагируют хлороформом, хлороформный экстракт промывают насышенным раствором NaCI , сушат над сулфатом магния, растворитель отгонягат и получают 1,5 г N-(l-oкcиaдaмaнтил-4) пирролидона-2 , выход 62,6%, т.пл. 12Ь-135-С.

Найдено,%: С 71,17; И 8,96; N 5,85.

С,, H.NO.

Вычислено,%: С 71, 45 ; Н 8,99; N 5,95.

Пример 9. Получение 1-окси4-метиламиноадамантана.

К смеси 20 мл 96% (0,34 моль) серной кислоты н 2 мл 70% (0,04 моль азотной кислоты при перемешивании и 2-5°С добавляют 1,8 г (0,085 моль) хлоргидрата 4-метиламиноадамантана (мольное соотношение 40;4j1) , выдер живают 20 ч при 25-30 0 и выливают на лед. После обычной обработки получают 1,5 г основания 1 окси-4п -метиламиноадамантана, выход 87%. Основание перекристаллизовывают из гексана и сублимируют при 100 С/2 i4M т.пл. 130-136°С (смесь стереоизомеров) ,

Найдено,%; С 73,02,- Н 10,41; N 7,58.

С

Вычислено,%: С 73,2; Н 10,56/ N 7,73..5слоргидрат , т.пл, 285-29--С (смесь стереоизомеров).

Найдено,-%: CI 16,52.

C HigNO-HCl

Вычислено,%5 CI ,

:Формула изобретения

1. Способ получения 1.окск-4 амино- или 4-Н-замещеннглх адамантана общей формулы

R

-водор -л ;i- нл, бутил f циклоR2

-в одер с :: |иегиЛр бен ЗОИ л или гексгл

калсдый КЗ R и R - мет:нл.

либо R и Rg вместе образуют пирролидил, пиперидил или 2-пнрролидонил, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, 4--амг1ноадамантан или его М-замещенное производное обрабатывают смесью 90-100%ной серной и 50-70%-ной азотной кислот при мольном соотношении азотной, серной киолоты и соответствующего аминоадамантана, равном 3-6: 20-50:1, и температуре O-ЗОс,

2. Способ по П.1, отличаюЩ,и и с я тем, что в процессе использует хлоргидрат 4-аминоадамантана или его N-замещенного производного. 3 Способ по П.1, о т л и ч а гаад и и с я тем, что процесс проводя при .10°С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1.Geluk H.W. и др. Hydride transfer reactions of the adamantyl cation - II, Tetrahedron, 245369.5377 (1968) .

2,Лаврова JbH. и др. Некоторые arvmHocnHpTH ряда адамантана и их производные.-ЖОРХ, т. XII, вып. 11, С.236У-2374, 1976 (прототип).