Способ получения -6-дезокси-5-окситетрациклина или его солей Советский патент 1978 года по МПК C07C237/26 A61K31/65 

Цель достигается путем подбора катализатора, представл5пощега собой сплав, содержащий металл, выбранный из группы палладий, платина или родий, и металл, выбранный из группы медь, серебро или золото. Описывается способ пол учения oL.-6-дез окси-5-окситетраци1слина или его солей путем каталитического гидрирования в ат мосфере водорода растворов производных тетрациклина общей формулы (l) или . солей этих соединений, в котором в качестве катализатора используют сплав, со держащий металл, выбранный из группы палладий, платина ипи родий, и металл, выбранный из группы медь, серебро или золото. Катализаторный сплав предпочтительно используют на носителе из активированно го угля с содержанием 1-10% палладия, платины или родия и 0,1-5% меди, сереб ра или золота. В качестве носителя можно также при менять двуокись кремния, окись алюминия и др, Предлагаемый способ позволяет получить путем гидрирования производных окситетрациклина общей формулы (I) или их солей л-6-дезокси-5-окситетрациклин селективно и с хорошим выходом. Кроме того, при реакции гидрирования исходные вещества разлагаются очень немного и побочные реакции протекают в очень йезначительной степени. Применяемый в способе согласно изоб- ретению катализатор не надо отравлять; он болео прост в изготовлении, его можно применять многократно и регенерировать. Катализатор не пирофорен, следовательно, его применение в производстве не требует особого обращения. Катализатор приготавливают следующим образом. Пример 1.95 г мелкозернистого активированного угля подвергают тепловой обработке при 100-150°С в вакууме (при 20торр) в течение 2-3 ч.Затем носитель пропитывают солянокислым раствором,содержащим такое количество PJС6 иСиСР. что готовый катализатор содержит 5 вес. % палладия и 0,4 вес. % меди. Пропитанный носитель нейтрализуют и промывают дистиллированной водой. Далее нанесение .еталлическяе соединения восстанавливают водородом, боргндридом натрия или другим известным способом. Катализатор отфильтровывают и сушат. Сушку можно производить без соблюдения специальных мер предосторожности, так как катализатор не пирофорен. 2,5 г катализатора, изготовленного описанным способом, вносят в качалочную колбу и смешивают с 15 мл О,1 н. раствора едкого натра. Затем колбу устанавливают на встряхивающий столик гидрирующего устройства и продувают водородом, после чего при частоте встрях шания 200 мин катализатор насышают водородом. Расход последнего измеряют газовой, бюреткой. По окончании поглощения водорода в колбу добавляют 2,5 г 6-дезокси-6-д и метил-6-мети ле н-5-окситетрацикл ин-5-сульфосалииилата в 1ОО мл смеси диметилформамида и воды (3:2). Раствор перемешивают с катализатором, насыщенным водородом, затем устройство снова продувают водородом и субстрат гидрируют водородом при давлении 1 атм при вышеуказанной частоте встряхивания. По окончании поглощения водорода реакционную смесь фильтруют через стеклянный фильтр. Катализатор, оставшийся на фильтре, промывают диметилформамидом и водой. Фильтрат и промывные жидкости объединяют и к ним последовательно добавляют ЗОО мл 0,1 н. серной кислоты, а затем 5 г 5-сульфосалициловой кислоты. Раствор перемешивают 3 н, после чего отфильтровывают выпавшие кристаллы и промывают их водой и ацетоном. Вес высушенного продукта 1,3 г. Содержание оС-изомера определяют при помощи количественной бумажной хроматографии. Продукт содержит 90%оС-изомера, .7% fj- изомера- и 3% непрореагировавшего исходного вещества; т. пл. продукта 210°С (с разд.); оС -5о(с 1, в диметилформамиде). Биологическая активность на EkJC-iCCus pumiCus бОООу/мг. Характерные максимумы УФ-спектра: 235, 367, 312, 351 мк в 1%-ном солянокислом метаноле. Пример 2. Катализатор приготавливают по примеру 1, но пропитьгоающий раствор содержит столько PdCC и СоСС что готовый катализатор включает 5 вес. % палладия и 1 вес. % меди. 2,5 г приготовленного катализатора суспендируют в 15 мл дистиллированной воды и насыщают способом, описанным в примере 1. К насыщенному водородом катализатору добавляют 5 г 6 -дезокси-6-деметип-6-метип вн 5-окситетрациклин-5-сульфосалиципата в 1ОО мл смеси диметилформамида.и воды. Гидрирование, проводимое при атмосферном хшвлении, здканчивают через 75 мин. Первичную обработку и вьщеление продукта проводят по примеру 1. Вес сухого продукта 3,8 г. По данным, полученным при помощи бумаж- нохроматографического анализа, продукт состоит почти исключительно из с6-изомера. Он не содержит исходного материала, содержание р-изомера в нем менее 1%. Отфильтрованный от реакционной смеси катализатор применяют снова, причем целе вой продукт получают с такими же выходом и качеством, что и при первой загруз ке катализатора. Пример 3. Катализатор приготав ливают по примеру 1, но раствор для пропитки содержит PdCE и AuCCj. Готовый катализатор включает 1 вес. % палладия и 0,6 вес. % золота. На таком катализатор е гидрируют 2,5 г 6-дезокси-6-деметил-6-мeтилeн-5-oкcиteтpaциклинcyльфoсал}Ш1Ы1ата в этанольном растворе в течение 3 ч. Получают 1,7 г продукта, содержащего 85% о -изомера, 5% р-изомера и 1О% непрореагировавшего исходного сырья Пример 4. Катализатор, описан- ный в примере 3, модифицируют так, что он содержит 1 вес. % палладия, 0,4 вес. % золота и 0,2 вес. % меди. На этом катализаторе в течение 3 ч гидрируют 5 г 6-дезокси-6-деметил-6-метилен-5-окситетрациклин-5-сульфосалицилата в этаноль ном растворе. После обработки реакционной смеси получают 3,1 г продукта, вклю чающего до 5% fb-изомера, до 5% непроре агировавшего исходного продукта и до 9О% оС-изомера. Пример 5. В этом примере при меняют катализатор, содержащий на носителе из активированного угля 4 вес. % палладия и 1 вес. % меди, который изготовляют по примеру 1. При помощи 1 г такого катализатора гидрируют 2,5 г 6-дезокси-6-деметил-5-метиден-5-окситетрациклина в диметил- формамиде при атмосферном давлении. Пос

ле гидрирования в течение 60 мин и обработки реакционной смеси получают 1,8 г продукта, содержащего менее 5% /Ь -изомера. Продукт представляет собой почти чистый 6-дёзокси-6-окситетрациклин.

Пример 6. Приготавливают катализатор на носителе из активированного угля по способу, описанному в примере 1, причем катализатор содержит 1 вес. % родия и 0,3 вес. % меди.

При помощи 0,5 г этого катализатора в течение 3 ч гидрируют 1 г 6- 1езокси- -6-деметил-6-метилен-5-окситетрацикл итическим гидрированием в атмосфере водорода растворов производных тетрациклина общей формулы

Ш2 ОН 1Г((

(1)

СОК Н2 0X0

где X - атом водорода ти галоген,

или солей этих соединений, отличающийся тем, что, с целью досна в диметилформамиде. Из реакционной смеси выделяют О,в г продукта, включающего 25% исходного вещества, 70% оС-изомера и 5% |Ъ-изомера. Пример 7. 2,5г катализатора, полученного по примеру 2, насьпдают водородом, а затем добавляют к нему 2,5 г На-хлор-6-дезокси-6- 1.еметнл-6-метилен-. -5-окситетрациклинбортрифторидфосфата в 100 мл смеси циметилформамида и воды (3:2). Гидрируют в течение 90 мин при , атмосферном давлении. Получают 1,2 г продукта, содержащего до 20% непрореагировавшего исходного вещества, до 5% /J-изомера и до 75%oL-изомера. Пример 8. а)5г метациклин- -супьфоксилата растворяют в 50 мл смеси воды и диметш1формаМ1зда (3:7) и выдерживают 24 ч при комнатной температуре с 10 г 5%-ного палладиевого катализатора на активированном угле (катализатор перед применением насыщают водородом). Затем катализатор отфильтровывают и адсорб1фованное вещество дважды элюируют с активированного угля, применяя по 2О мл диметилформамида. Фильтрат объединяют с элюатом, Ж1щкость разбавляют 2ОО мл дистиллированной воды и в течение 3 ч размещивают с 5 г сульфосали- циловой кислоты. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой, а затем сушат. Получают 0,5 гсмеснвсоотнощении 1:1:1 метациклинсульфосалчцилата, 5а-6- -ангидро-ОТС иоС-апотеррам1щина. б) Реакцию, описанную в п. а.-, проводят в присутствии катализатора, приготовленного по примеру 1, включающего сплав меди с палладием с содержанием меди 26 ат. %. Получают 4,05 г метациклннсульфосалицилата, который не содержит никакого побочного продукта, полученного в результате реакции изомеризации. Формула изобретения 1. Способ получения с6-6-дезокси-5-окситетрациклина шш его солей катали 632 селективности гидрирования и упрощения процесса, в качестве катали-автора используют сплав, содержащий метаял, вы(анный из группы палладий, платина шга родий, и металл, выбранный яз группы медь, серебро или золото. 2. Способ по п. 1 i о т л и ч а ю ш н и с тем, что катализаторный СЩ№ используют на носителе из акти298QВ1ф6ванного угля с саздержанием палладия, платины или родия и 0,1-5% Меди, серела или золота, 5 Источники информапии, принятые во внимание при акспертизе: 1. Патетгт Венгрии 156925, кл С 07 С (15/32)4, 197О г.