СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-МЕТИЛЕНТЕТРАЦИКЛИНА Советский патент 1972 года по МПК C07C237/26 

Предлагается способ получения .новых производных тетрациклина с ценными фармакологическими свойствами - 6-метилеитетрациклина общей формулы I:

Z СН2 Е ЖСНз)2 Н

COKHjs .

где Z - атом водорода или хлора, а Е - атом водорода или оксигруппа.

Способ заключается в следующем.

Соответствующее производное тетрациклина общей формулы II:

СОКНо

НО о

где Z и Е имеют приведенные выще значения, причем если Е - оксигруппа, то Z - атом водорода, галоидируют в среде инертного, смещиваемого с водой растворителя при температуре не выще 50°С. Полученный 11а-галоидтетрациклин-6,12-гемикеталь обрабатывают дегидратирующей кислотой, например фтористоводородной, с последующим Па-дегалоидированием полученного 11а-галоид-6-метилентетрациклина путем химического восстановления или каталитического гидрогенолиза. Целевой продукт выделяют в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.

Галоидирующим средством является, например, хлор, хлорид йода, N-хлоримид низщей алкановой кислоты, 3-хлор- или 3,5-дихлор-5,5-дим-етилгидантоин, низщие алкилгипохлориды, перхлорилфторид и др. Галоидирующее средство применяют в количестве 1 -1,2 моль на 1 люль соединения тетрациклина и галоидирование проводят в присутствии основания, особенно если галоидирующим средством является перхлорилфторид.

Дегидратирующей кислотой могут быть кислоты хлорная в водном растворе, жидкая фтористоводородная, концентрированная серная. 11а-Галоидтетрациклин-6,12-гемикеталь дегидратируют хлорной кислотой при температуре преимущественно 60-70°С, жидкой втористоводородной - при О-50°С, концентрированной серной - при температуре ниже 20°С.

сульфита щелочного металла или активным металлом, например цинком в водном кислотном растворе. При этом лучше брать минеральную кислоту. Дегалоидирование нутем каталитического гидрирования ведут при температуре О-100°С при атмосферном или повышенном давлении водорода. В качестве катализатора целесообразнее использовать платину.

Под «инертным к реакции растворителем, применяемым в данном случае, понимается растворитель, который в условиях реакции не реагирует нежелательным образом ни с исходными соединениями, пи с конечными продуктами. Примерами таких растворителей могут служить диоксан, тетрагидрофуран, метиловый эфир диэтиленгликоля (диглим) и метиловый эфир этиленгликоля (моноглим). Желательно, но не обязательно, чтобы в реакционной смеси не было воды в том случае, если продуктом реакции является Иа-бром- или йодсоединение, до некоторой степени чувствительное к воде. Если реакционная смесь содержит воду, то Иа-бром- или йодсоединения нельзя подвергать длительной реакции, так как это может привести к значительному снижению выхода желаемого продукта. Температура процесса, очевидно, не является критической, поскольку она может колебаться от О до 50°С. Рекомендуется избегать температуры выше 50°С, поскольку в этом случае могут образоваться 5а,6-ангидросоединения, снижающие эффективность процесса. Выбор оптимальпых условий реакции, например температуры, растворителя, галоидирующего реагента и т. д., является результатом экспериментов. Лучще брать такой растворитель, при котором 11а-галоидпродукт при образовании кристаллизуется, особенно при наличии бромистых и йодистых соединений. Так, например, бензол-моноглим (диметиловый эфир этиленгликоля) в соотношении 1 : 1 предпочтителен как растворитель для 11а-бромпруюшего окситетрациклина. При образовании продукт легко отделяется от реакционной смеси. Если этот продукт остается па длительные периоды времени в растворе, то происходит, по-видимому, заметная деградация продукта и значительное уменьшение его выхода.

Как уже упоминалось. Па-бромистые и йодистые соединения очень чувствительны к воде. Гидробромид 11а-бром-5-окситетрациклин-6,12-гемикеталя растворяется в воде и дает раствор с рН примерно 2. Около 1,5 час спустя продукт нельзя обнаружить, он деградирует предпочтптельпо в лактон. При кипячении Па-галоидпродукта с ацетоном получают высокую регенерацию 5-окситетрациклина исходного соединения. При обработке водным гидросульфитом натрия 1 la-бромистого гемикеталя также получают исходное соединение. Обычно предпочитают готовить хлористые гемикетальсоединения в растворителе, смешивающемся с водой, как, например, тетрагидрофуран, диоксан, ацетон, динизшие алкиловые

эфиры этиленгликоля, пропиленгликоля п т. п. Продукт получают простым разбавлением реакционной смеси водой, которая осаждает 11а-хлортетрациклин-6,12-гемикеталь. Па-Хлористые соединения реагируют, повидимому, не так сильно, как соответствующее Па-бромистое соединение, что уменьшает необходимость специальной обработки. Они вполне устойчивы в водных растворах даже

при низких значениях рП. Так, например, у гидрохлорида 11а-хлортетрациклин-6,12-гемикеталя, остающегося в воде при значении рП, равном примерно 1, в течение 18 час при комнатной температуре, разложения незаметно.

Па-Фтортетрациклип получают путем обработки исходного соединения тетрациклина перхлорилфторидом в присутствии сильного основания, предночтительно гидроокиси щелочного металла или алкоголята. Для реакции

обычно растворяют исходное соединение в выбранном растворителе, предпочтительпо низшем спирте, т. е. содержащем до 3 атомов углерода, по меньшей мере с мольным эквивалентом основания и добавляют газообразное

фтористое соединение перхлорила при комнатной темнературе. По мере развития реакции рН раствора падает с щелочных значений до почти .нейтральных, причем продукт начинает обычно отделяться, когда рН равно примерно

8. Крнсталлический продукт собирают обычным путем п высушивают.

Повые Па-галоидсоединения пригодны Для получения соответствующих тетрациклинов, замещенных в ядре D посредством ароматических реакций замещения, что дает соединения, замещенные в 7 и/пли 9 положении. Примерами таких ароматических реакций замещения могут служить галоидирование и нитрация. Галоидирование проводят обработкой исходного Па-галоидсоединения галоидирующим (хлорирующим, бромирующим или йодирующим) реагентом в инертном растворителе, описанном выше, когда речь шла о синтезе 11а-галоиДсоединений.

Полученный, такимс пособом галоидзамещенный продукт определяют мольным отношением взятого галоидирующего реагента. Если его отношение на 1 моль Па-галоидсоединения в основном эквимолярное, то вводится 1 атом

галоида, если же оно составляет 2 или больше, то вводятся 2 атома галоида.

По завершении -реакции галоидирования продукты получают общепринятыми методами. Обычно к реакционной смеси добавляют

не являющееся растворителем вещество, после чего собирают осажденный продукт.

Питрацию осуществляют любым стандартным способом. Так, например, исходное соединение реагирует с азотной кислотой perse или

образуется in situ, например нитрат калия и серная кислота. Для достижения лучших результатов нитрацию проводят в таком растворителе, как низшая алкаповая кислота, например уксусная, хотя можно брать целый

дается жидкому фторводороду. Небольшое число лабораторных экспериментов позволит отобрать другие подходящие растворители. В то время как условия реакции могут быть весьма различными, следует избегать высоких температур. Удовлетворительных результатов достигают при температуре примерно 25- 50°С, причем наиболее подходящей является комнатная температура. Время реакции не является критическим, в частности в связи с устойчивостью исходных соединений к условиям кислой реакции. Для получения оптимальных выходов реакция должна предпочтительно продолжаться 15-12 час.

Новые 11а-галоидтетрациклины можно непользовать, кроме того, в качестве исходных соединений в реакциях сочетания с солями диазония. Реакцию сочетания с солями арилдиазония осуществляют, как обычно. Например, растворяют Па-галоидтетрациклин в воде или воднорастворимом спирте либо кетоне, как ацетон, куда добавляют водный раствор, содержащий 1-3 мольных эквивалента выбранной соли арилдиазония. Температуру смеси поддерживают на уровне О-10°С. Продукт сочетания начинает обычно осаждаться из реакционной смеси примерно через 15 мин, однако для обеспечения полной реакции эта последняя должна обычно продолжаться около 2 час. Продукт отделяется, как правило, в виде аморфного вещества, которое собирают, промывают и высушивают. Если осаждення не происходит, то продукт можно нолучить выпариванием растворителя или экстракцией реакционной смеси такими растворителями, как н-бутанол, метилизобутилкетон и т. н. Полученные азопродукты обычно бывают пригодны для дальнейшего химического превращения или могут быть очищены переосаждением либо кристаллизацией из растворителей, хроматографией, техническими приемами экстракции растворителя и т. д.

Существует множество солей арилдиазония, дающих продукты сочетания данного типа. Получают 7- и/или 9-арилазо-11а-галоидтетрациклин-6,12-гемикетали. Если Z в исходном соединении означает хлор или бром, то продуктом будет 9-арилазосоединение, а если Z - водорОлТ,, то нродуктом будет смесь 7- и 9-изомеров.

Ароматические азопродукты сочетания, а также соответствующие нитросоединения, нолученные, как онисано вынге, особенно пригодны для получения соответствующих аминотетрациклинов. Азосоедииения восстанавливают электролитическими или химическими методами, предпочтительно каталитически под действием водорода.

По желанию атом 11а-галогеиа замещенных в ядре D 11а-галоидтетрациклинов, получепных из соединений формулы II, может быть селективно удален восстановлением, предпочтительно химическим путем. Так, например, многие Па-бром- или йодсоединения для удаления 1 la-галогена просто кипятят в ацетоне.

Атомы Па-хлора легко удалить обработкой бисульфитом натрия в водной среде. Этот последний процесс, годный также и для удаления атома брома или йода, очень прост и ему отдают особое предпочтение при обработке 11а-хлорсоединений, содержащих другие редуцирующиеся группы. Так, 7,11а-дихлортетрациклнн-6,12-гемикеталь восстанавливают в 7-хлортетрациклин обработкой бисульфитом натрия в водном диметилформамиде.

11а-Фторсоединения, по-видимому, трудиее поддаются селективному восстановлению, поскольку они требуют более энергичной реакции. Так, например, 11а-фтортетрациклин превращают в соответствующие 11а-дефторсоедииеиия реакцией с цинком в минеральной кислоте в соответствии со стандартным способом. 11а-Фторсоединения можно также восстанавливать под действием водорода катализаторами из благородных металлов, предпочтительно при сверхатмосферных давлениях газообразного водорода примерно до 1000 атм.

В некоторых случаях для получения значительного выхода желаемого продукта температура процесса может быть выше комнатной (20-25°С). При таких условиях восстаиовления иод действием водорода другие редуцнрующиеся грунпы, например группа 6-гидрокси и 7- или 9-галоген- либо нитрогруппы, также будут восприимчивы к восстановлению. Нанример, 7-нитро-11а-фтортетрациклин-6,12-гемикеталь после обработки газообразным водородом при помощи палладия на углероде нри давлении в 1500 фунтов/Ли (106 кг/см) дает в качестве основного нродукта 7-амино-6-дезокситетрациклин.

Новые Па-галоидтетрациклины могут быть также промежуточными соединениями для синтеза 6-дезокситетрациклинов. При обработке водородом в присутствии минеральной кислоты и катализатора из благородного металла восстанавливаются обе группы: 11а-галоид и 6-окси. Для этой цели можно использовать давления газообразного водорода от атмосферного до сверхатмосферных. Рекомендуются, однако, высокие давления, особенно для 11а-фторсоединений, менее восприимчивых к восстановлению под действием водорода и требующих для этого высоких температур, например до 100°С. За исключением 11а-фторсоединений темнература не является критической нри этой реакции, и высокие темнературы (до 50°С) применяют главным образом для сокращения времени реакции. Новые 11а-галоидтетрациклины обладают лищь незначительной биологической активностью.

Особое значение имеют 11а-галоидгемикетали, у которых заместитель А - метильная грунна, а X - атом хлора или фтора. Эти соединения превращаются в вещества с поразительно высокой биологической активностью in vivo против вызывающих заболевания микроорганизмОВ, что делает их ценными терапевтическими средствами. При испытании in vitro у этих соединений иаблюдается лишь

посредственная, хотя и важная, активность. Превращение осуществляют обработкой исходного соединения кренкой дегидратирующей кислотой. Для этой цели можно использовать целый ряд таких кислот, однако предпочтительнее брать минеральные кислоты: например серную, фосфорную, полифосфорную, хлорную, а также другие кислоты, такие как ледяная уксусная кислота, содержащая трехфтористые соединения бора, фторводород (предпочтительно в жидком виде) и тригало идуксусные кислоты, например трифторуксуспая кислота. Рекомендуется также применять концентрированные минеральные кислоты, например по меньщей мере 60%-ные водные кислоты. Особенно благоприятные результаты получают при использовании минеральных кислот следующих концентраций, %:

серная90-95

фосфорная80-85

хлорная60-70.

Продолжительность и температур-а реакции, по-виднмому, не являются критическими. При осуществлении этого процесса исходное соединекие добавляют к выбранной кислоте и оставляют стоять сравнительно недолго. Так, например, исходное соединение прибавляют к фторводороду, предпочтительно жидкому, при О-50 С и оставляют на 5-7 мин и даже дольше, например на несколько часов, после чего фторводород выпаривают. Для получения кристаллического продукта в виде соли гидрофтористого соединения остаток обрабатывают известными способами, например размещивают в веществе, не являющемся растворителем, и перекристаллизовывают из низших спиртов. Если применяют серную кислоту, то температура реакции должна быть предпочтительно ниже 20°С. При использовании хлорной кислоты реакцию целесообразно проводить при температуре и выще, лучще - 60-70°С. Для этого процесса можно брать хлорную кислоту и более высокой концентрации, однако в таком случае возникает опасность взрыва.

Продолжительность реакции не является критической, поскольку реакция проходит, видимо, почти мгновенно. Так, например, реакция продолжительностью 5-15 мин дает обычно прекрасные результаты при температуре 60-70°С. При более низких температурах могут потребоваться несколько более длительные реакции для получения значительного выхода продукта. Если берут трифторуксусную кислоту или уксусную, то реакцию рекомендуется проводить при комнатной температуре примерно 24 час. По окончании реакции продукт получают стандартными способами.

Продукт кислотной дегидратации может быть превращен обычным методом из кислой соли в свободное основание или любую желаемую соль.

тетрациклины. До.полнительные 11а-галоид-6метилентетрациклины получают таким же образом из замещенных в ядре D 11а-галоидтетрациклин-6,12-гемикеталей (последние получают, как описано выще). Так получают 7- и/или 9-замещенные 6-метилен-11а-галоидтетрациклины, где заместителем являются галоид-, нитро- или аминогруппы.

6-хМетилен-1 ltt-галоидтетрациклины являются промежуточными продуктами при получении соответствующих 6-метилентетрациклинов.

Реакцию дегалогенирования можно производить многочисленными стандартными способами, применяемыми для удаления галогена, в том числе химическими и каталитическими методами восстановления.

Пример 1. 11а-Фтортетрациклин-6,12-гемикеталь.

В суспензию из 20 г основания тетрациклина в 800 мл воды, охлажденной до 0°С, добавляют 45 мл (2 эквивалента) раствора 2 н. гидроокиси натрия. Тетрациклин растворяется и получается раствор, рН которого примерно П. Затем фтористое соединение нерхлорила барботируют сквозь разметанный раствор (сохраняемый в атмосфере азота) до тех пор, пока рН смеси не достигнет примерно 7. Тяжелый остаток начинает образовываться при рН 8-8,5. Избыток фтористого соединения перхлорила вымывают струей азота, а почти белое кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают водой, сушат под вакуумом при комнатной температуре и получают 7,9-8,5 г продукта. УФ-поглоп,ение достигает максимума у 267 и 340 ммк. ИК-поглощение не дает поглощения карбонила ниже 6 мк.

Найдено, %: С 54,97; Н 5,19,- N 5,85.

C22H23O8N2F-H2O.

Вычислено, %: С 54,95; Н 520; N 5,83.

Пример 2. 11а-Фтор-5-окситетрациклин6,12-гемикеталь.

К смеси из 6,9 г основания безводного окситетрациклина, растворенной в 285 мл метанола, охлажденного в ледяной бане, добавляют 1 эквивалент 1 н. раствора метилата натрия. Желтая соль натрия осаждается. Фтористое соединение перхлорила барботируют, и соль натрия растворяется вторично. Когда рН смеси приближается к нейтральной, начинает образовываться тяжелый осадок. Избыток фтористого соединения перхлорила удаляют струей азота, продукт отфильтровывают, промывают холодным метанолом, сущат под вакуумом при комнатной температуре и получают 5,1 г бледно-желтых кристаллов. ИК-ноглощение не показывает поглощения карбонила ниже 6 мк. Биологическое испытание на К. pneumoniae показывает активность в 4 лгсг/мк по щкале тетрациклина. УФ-поглощение достигает максимума у 265 и 336 ммк.

Элементарный анализ после перекристаллизации продукта из воды:

Найдено, %: С 51,2; Н 5,3; N 5,7.

Пример 3. 11а-Хлортетрациклин-б,12-гемикеталь.

К раствору 2,2 г безводного тетрациклина в 25 мл моноглима (диметнловый эфир этиленгликоля) добавляют 800 мл N-хлорсукцинимида и мешают, чтобы растворить реагент. Смесь оставляют на 7 мин, а затем разбавляют 25мл воды. Продукт весом 873 мг кристаллизуется в виде белых игл. Биологическое испытание продукта показывает активность тетрациклина против К. pneumoniae, равную примерно 4 мсг/мг. ИК-анализ не дает карбонильных полос между 5 и 6 мк. УФ-поглощение достигает максимума у 267 и 340-342 ммк.

При обработке этого продукта с помощью гидросульфита натрия в водном диметнлформамиде при комнатной температуре тетрациклин регенерируется. Биологическое испытание реакции смеси показывает активность тетрациклина в 520-665 мсг/мк (К. pneumoniae).

Кристаллический гидрохлорид этого продукта получают его растворением в избыточной водной НС1 (рН около 1) и высушиванием смеси вымораживанием.

Пример 4. 7,11а-Дихлортетрациклин-6,12гемикеталь.

Смесь 2,4 г безводного 7-хлортетрациклина, 800 мг N-хлорсукцинимида и 25 мл 1,2-диметоксиэтана размешивают в течение 2,5 мин, после чего добавляют 100 мл эфира, а затем 300 мл гексана. Образующийся осадок собирают при помощи фильтрации, промывают гексаном и высушивают.

Аналогичным образом получают 7-бром-11ахлортетрациклин-6,12-гемикеталь из 7-бромтетрациклина.

Пример 5. 11а-Хлор-5-окситетрациклин6,12-гемикеталь.

23 г безводного окситетрациклина растворяют в 250 мл 1,2-диметоксиэтана и добавляют затем 8 г N-хлорсукцинимида. Смесь размешивают в течение 2 мин и затем вливают при размешивании в л воды. Отделяющийся продукт собирают при помощи фильтрации, промывают водой и высушивают. ИК-анализ продукта (КВг при 1%-ной концентрации) не показывает поглошения карбонила в диапазоне 5-6 мк, но дает следующие главные максимумы, мк: 6,12; 6,35; 6,66; 6,85; 7,22; 7,55; 7,75; 7,92; 8,14; 8,36; 8,78; 9,18 и 9,43. Биологическое испытание продукта показывает активность тетрациклина, равную 4 мсг/мг.

Пример 6. 2350 мг безводного окситетрациклина растворяют в 10,2 мл подогретой смеси из одинаковых объемов бензола и моноглима. Затем смесь охлаждают в ледяной бане и добавляют, размещивая, 0,5 мл 1н. раствора брома в бензоле. Продукт кристаллизуется непосредственно, его собирают и промывают свежим растворителем.

Кипячение продукта в ацетоне или обработка продукта водным гидросульфитом дает высокую регенерацию окситетрациклина.

Повторяют процедуру, указанную в примере 4, применяя N-бромсукцинимид в качестве галогенирующего реагента для получения этого продукта из тетрациклина. Аналогично получают и 7-хлор-11а-бром- и 7,11а-дибромтетрациклин-6,12-гемикеталь.

Пример 8. Процесс ведут по примеру 4, но применяют N-йодсукцинимид в качестве галогенирующего реагента для приготовления следующих соединений из подходящих тетрациклинов:

7-хлор-11а-йодтетрациклин-6,12-гемнкеталь 7-бром-11а-йодтетрациклии-6,12-гемикеталь 11а-йод-5-окситетраииклин-6,12-гемикеталь 11а-йодтетрациклин-6,12-гемикеталь.

Пример 10. 11а-Хлор-6-дезокси-6-деметил6-метилентетрациклин.

11а-Хлортетрациклин-6,12-гемикеталь растворяют в жидком фтористом водороде (в пропорции 2.2/15 мл) при 0°С. Смесь выдерживают при этой температуре 10-15 мин, после чего фтористый водород выпаривают. Остаток растирают в порошок в эфире для получения твердого продукта 11а-хлор-6-дезокси-6-деметнл-6-метилентетрациклина в виде гидрофтористой соли, которую перекристаллизовывают из метанола.

Или же 10 г сырого гидрофтористого продукта растворяют в 350 мл воды при подогревании и перемешивании. Затем добавляют такой же объем концентрированной НС1 в прозрачный раствор, в результате чего продукт кристаллизуется в виде гидрохлористой соли. Найдено, %: С 52,62; И 4,63; N 5,54; хлорид 6,84.

C22n2207N2Cl.

Вычислено, %: С 53,11; Н 4,56; N 5,63; хлорид 7,13.

ИК-анализ продукта в виде гидрохлористой

соли в грануле КВг при 1%-ной концентрации показывает поглошение карбонила у 5,7 мк, а также следующие важные максимумы: 6,1; 6,23; 6,36; 6,45 (область передержек, shoulder), 6,91; 7,85; 8,14; 8,55; 10,22; 10,55 и 10,89. Биологическое испытание продукта (К. pneumoniae) показывает, что активность окситетрациклина равна 50-100 мсг/мг. УФ-анализ образца в 0,01 н. метаноле - НС1 дает максимумы у 376, 278 и 242 ммк. Rf этого продукта

0,2-0,3 в следующем расположении:

неподвижная фаза

подвижная фаза

буферный (водный)

20:3-толуол-пиридин, раствор с рН 4,2. насыщ,енньш буферным раствором с рН 4,2

При анализе записи на бумажной ленте УФ-светом пятно продукта флуоресцирует несильно. Однако после опрыскивания бисульфитом натрия флуоресценция усиливается.

Когда продукт кипятят в смеси с метанольиой концентрированной liCl, то получают обратно неизменивщийся продукт. При таких же условиях исходное соединение превращаю .в соединение, предноложительно являющееся 11а-хлоризотетрациклином и дающее при обработке водным гидросульфитом натрия изотетрацнклин. Пример 11. 11-Фтор-б-дезоксн-б-деметилб-метилентетрациклин. 250 мг 11а-фтортетравдклин-6,12-гемикеталя размешивают в 2 мл 63%-ной водной хлорной кислоты. Твердое вещество растворяется после подогрева до 60-65°С в течение 15 мин, после чего смесь охлаждают н добавляют воды для получения 11а-фтор-6-дезокси-6-деметил-6-метилентетрациклипа в виде соли хлорной кислоты. При анализах ультрафиолетовыми и инфракрасными лучами продукт показывает такое же поглощение, как в примере 10. Пример 12. 11а-Хлор-6-дезокси-6-деметил6-метнлен-5-окситетрациклин. 5 г 11а-хлор-5-окситетрациклин-6,12-гемикеталя добавляют к 15 мл сухого жидкого фторводорода и смесь перемешивают 3,5 час при температуре ледяной бани. Фторводород выпаривают путем подогрева в потоке газообразного азота для получения продукта в виде гидрофтористой соли. Сырой гидрофтористый продукт растворяют в воде и добавляют концентрированную НС1 или хлорную кислоту (70%), чтобы осадить соответственно соли гидрохлорида или хлорной кислоты. Соль гидройодида осаждают из раствора неочищенпой гидрофтористой соли в апетоне, добавляя 47%-ную йодистоводородную кислоту. Или же первоначальную реакционную смесь разбавляют 6-7 объемами воды и льда и добавляют хлорную кислоту или нафталинсульфокислоту (концентрированную кислоту) для осаждения соответствующей соли. Разбавление ацетоном первоначальной реакционной смеси, а затем добавление ПС1 осаждает соль гидройодида. Найдено, %: С 44,0; П 4,0; W 4,2; С1 5,5. C22n2lN2O8CI. Вычислено, %: С 43,7; Н 3,7; N 4,6; С1 5,8. УФ-анализ дает следующие максимумы: 222, 270 и 372 ммк. ИК-анализ показывает основные максимумы у: 3,05; 3,2; 5,7; 6,02; 6,03; 6,22; 6,4; 6,88; 7,4; 7,8; 8,1; 8,9 и 9,1 мк. Соль хлорной кислоты (перхлорат) при УФ-анализе дает максимумы у 237, 270 и 372 ЗАМК. Пример 13. Иа-Фтор-б-дезокси-б-деметил6-метилен-5-окситетрациклин получают так же, как в примере 11, но используя 11а-фтор-5-окситетрациклин-6,12-гемикеталь в качестве исходного соединения. Пример 14. Подобные соединения получают из соответствующих 11а-галоидтетрациклин-6,12-гемикеталей, причем 11а-фторсоединение - в соответствии с примером 11, а остальные Иа-галоидсоединения - по примеру 10. Пример 15. Исходное соединение из примера 10 растворяют в 94%-ной серной кислоте (1 г в 10 мл} и оставляют смесь стоять 2 час при 10°С. Продукт получают в виде соли сульфата, для чего смесь вливают в несколько объемов диэтилового эфира и фильтруют. Продукт можно получить также в виде соли фосфата, применяя 85%-ную фосфорную кислоту вместо серпой при соблюдении вышеописанных условий. Пример 16. Получение минеральных кислых солей 11а-галоид-6-метилентетрациклинов. 11а-Хлор-6-дезокси - 6 - деметил - 6 - метилеитетрациклин фторводород растворяют в воде, причем рП раствора должен быть равен 5. Образующееся амфотерное соединение фильтруют и высушивают, после чего растворяют в метаноле, содержащем молярный эквивалент хлорводорода, и осаждают соль гидрохлорида, добавляя эфир. Эту соль готовят так же по способу, описанному в примере 10. Для получения соответствующей соли другие минеральные кислоты могут быть заменены при этом процессе соляной кислотой. Аналогичными способами получают соли гидрохлорида, гидробромида, сульфата, гидройодида, нитрата и фосфата 11й-галоид-6-метилентетрациклинов, описанных в предыдущих примерах. Подобным образом получают и другие соли, используя различные кислоты, например органические карбоновые кислоты, как-то: винную, лимонную, яблочную, бензойную, гликолевую, глюконовую, гулоновую, янтарную, уксусную и т. п. Пример 17. Продукт из примера 10 (5 мг} растворяют в 3 мл метанола и добавляют свежеизготовленный раствор гидросульфита нагрия (20 жг в 2 лл воды). Смесь оставляют на 15 мин при комнатной температуре, после чего десорбируют метанол и экстрагируют бутанолом. Экстракт бутанола концентрируют для получения продукта 6-дезокси-6-деметил-6-м.етилеитетрациклина. Продукт кристаллизуется из ацетонитрила или же его кристаллизуют в виде соли гидрохлорида из воды, добавляя конц. НС1. При испытапии на К. pneumoniae продукт показывает активность окситетрациклина по меньшей мере ПО мсг1мг. Rf продукта 0,6 в следующем расположении: подвижная фаза неподвижная фаза 20:10:3 - нитрометан: водный буферный раствор с рН 3,5. :хлороформ: пиридин Пример 18. Повторяют процесс по примеру 17, чтобы дехлорировать 11а-хлор-6-метилентетрациклины предыдущих примеров для получения следующих продуктов, соответствующих продукту примера 17 по результатам УФ- и ИК-анализов (последний анализ показывает на отсутствие поглощения карбонила в связи с тем, что нет максимума примерно У 5,7 жк): 7-бром,-7-хлор- и 5-окси-6-дезокси-6деметил-6-метилентетрациклины. Пример 19. 6-Метилентетрациклин. Смесь 250 мг гидрохлорида 11а-хлор-6-метилентетрациклипа и 100 мг цинка в 10 мл ацетона перемешивают 15 мин при комнатной температуре, после чего добавляют 5 мл 5%-ной НС1, фильтруют и десорбируют ацетон. Гидрохлорид б-метилентетрациклина отделяется от концентрированной реакционной смеси и его собирают фильтрацией. Эту процедуру повторяют, используя в качестве растворителя по 5 мл НС1 и ацетона, и получают сравнимые результаты. Пример 20. 6-Метилеитетрациклип. 250 мг продукта примера 10 и 250 мг йодиднатрия в 25 мл ацетона дефлегмируют 2 час. Для получения продукта реакционную смесь охлаждают, фильтруют и концентрируют. Пример 21. 250 мг гидрохлорида 11ахлор-6-метилентетрациклина дефлегмируют в 50 мл ацетона 24 час. Смесь охлаждают, фильтруют до прозрачности и концентрируют при пониженном давлении, в результате чего получают продукт в виде соли гидрохлорида. Пример 22. К1г гидробромида 11а-бром6-метилентетрациклина в 20 мл воды добавляют, размешивая, 320 мг сульфита калия, растворенного в 5 жл воды. После размешивания в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют и получают продукт. Пример 23. Соли гидрохлорида, гидробромида, сульфата, гидройодида и фосфата 6-метилентетрациклина получают способами, описанными в примере 16. Пример 24. Соль натрия 6-метилентетрациклина получают, растворяя соединение тетрациклина в воде, содержащей эквивалентное количество едкого натра. Раствор высушивают вымораживанием и получают соль натрия. Аналогично получают другие соли шелочных и щелочно-земельных металлов новых соединений 6-метилентетрациклина, включая соли калия, лития, бария, кальция, стронция и магния. Кроме того, другие соли можно получить при использовании различных кислот, например органических карбоновых кислот, таких как винная, лимонная, яблочная, бензойная, гликолевая, глюконовая, гулоновая, янтарная, уксусная и т. п., и органических (амины), а также неорганических оснований. Пример 25. 6-Дезокси-6-деметил-6-метилентетрациклин. Раствор 50 мг гидрохлорида 11а-хлор-6-дезокси - 6 - деметил - 6 - метилентетрациклина в 600 мл простого монометилового эфира этиленгликоля охлаждают до 4°С в ледяной бане и, быстро перемешивая, постепенно обрабатывают этот раствор примерно 10 мин 50 г пыли металлического цинка. Во время добавления температура .повышается до 12°С, а после его окончания начинает падать. Реакция продолжается 15 мин. Затем быстрой фильтрацией удаляют цинк, фильтрат промывают растворителем и лостеиенно к нему добавляют 1 л воды в течение примерно 10 мин. Образуется желтый шламм цинкового комплекса продукта. рН раствора подгоняют к 6,8 водным едким натром. Шламм дигерируют примерно 1,5 час в ледяиой бане и фильтруют. Мокрую фильтрпрессную лепешку отстаивают в 750 мл воды и добавляют цо каплям коиц. НС1 до тех пор, пока не будет получен прозрачный раствор. Незначительный избыток конц. НС1 вызывает быструю кристаллизацию гидрохлорида 6-дезокси-6-деметил-6-метилентетрациклина в виде блестяших игл. После дигерирования в течение 1 час иродукт фильтруют и высушивают. Выход его 37,8 г, т. пл. 213,8-214°С (с расщеплением). П р и м е р 26. 6-Дезокси-6-деметил-6-метйлентетрациклин. Па - Хлор - 6 - дезокси-6-деметил-6-метилентетрациклин также можно эффективно дехлорировать для получения указанного продукта с помощью следующих реактивов: водный фенилгидразинацетат водный сульфат железа формальдегид-сульфоксалат натрия гипофосфористая кислота и палладиевая чернь порошковое железо в диметилформамиде никель Ренея в 50%-ной водной уксусной кислоте. Понятно, что 6-метилентетрациклины и 11йгалоид-6-метилентетрациклины могут быть частично превращены в свои С-4-эпимеры при разл.ичных условиях, особенно если значения рП лежат в пределах 2-6 и в таких растворителях, .как ледяная уксусная «ислота. Практически выделенные 6-метилентетрациклин и 11а-галоид-6-метилентетрациклин могут содержать небольшие количества, т. е. менее 20%, своих С-4-эпимеров. 5-Гидроксиметилентетрациклины более резистентны к С-4-эпимеризации. С-4-эпимеры предлагаемых соединений можно изолировать из смесей, применяя стандартные процессы, как-то: бумажную хроматографию или технику противоточного распределения. По существу чистые соединения С-4-эиимеров можно вновь превратить в обычную более активную форму известными способами, например обработкой ледяной уксусной кислотой. Пример 27. 6-Дезокси-6-деметил-6-метилeн-5-oкcитeтpaциKv,ин. Способ А. К раствору 5 г продукта примера 12 (в виде гидройодида) в 125 мл разбавленной соляной кислоты (1 часть конц. ПС1 в 55 частях воды) при 20°С добавляют 2 г цинковой пыли. После перемешивания в течение 10 мин цинк отфильтровывают, фильтрат подгоняют к рП 0,8 и экстрагируют бутанолом. Экстракт бутанола концентрируют при поннжеином давлении до получения осадка, который растирают в порошок с номощью эфира. Нерастворимый эфиром остаток кристаллизуют из смеси метанол-ацетон-конц. соляная кислота-эфир для получення продукта в виде гидрохлорида монометанолята (2,5 г), плавящегося при

15

Элементарный анализ продукта: С 55,0; Н 5,2; N 5,5; С1 7,0; ОСНз 3,4. Rf продукта составляют соответственно О и 0,35:

неподвижная фаза

буферный водный раствор с рН 4,2;

буферный водный раствор с рН 3,5.

Способ Б.

Смесь 1 г Иа-хлорпродукта, согласно примеру .12, в 10 жл метанола, содержащего 200 мг 5%-ноге родия на углероде, гидрогенирируют при комнатной температуре и 1 йтм водорода до тех пор (2 час), пока не будет поглощено эквимолярНое количество водорода. Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают и остаток кристаллизуют по способу А.

Способ В.

Смесь 1 г Па-хлорпродукта, согласно примеру 12, в 70 мл воды, содержащей 1 г гидросульфита натрия, перемешивают 0,5 час при комнатной температуре. Затем смесь экстрагируют бутанолом, а экстракт бутанола выпаривают. Продукт кристаллизуют по способу А.

Способ Г.

Используя процесс по способу А, 11а-хлор6-дезокси-6-деметил-6 - метилен - 5-окситетрациклин соль перхлората восстанавливают в 6-дезокси-6-деметил - 6 - метилен-5-окситетрациклин.

Кристаллический продукт хлористоводородного метанолята этого примера можно перекристаллизовать из изопропанола в виде гидрохлорида 6 - дезокси - 6-деметил-6-метилен-5окситетрациклнна. Перекристаллизованный продукт дает следующие максимумы при ИКанализе: 3,1; 3,75; 6,02; 6,23; 6,36; 6,55; 6,9; 7,35; 7,6; 7,8; 8,15; 8,26; 8,5; 9,27; 9,95; 10,55; 10,8; 11,53; 11,93 и 12,15 л/с.

Пример 28. 7, lla-Диxлop-6-дeзoкcи-6-дeмeтил-6-мeтилeн-5-гидpoкcитeтpaциклин.

Способ А.

К 5 г гидройодида 11а-хлор-6-дезокси-6-демет,ил-6-метилен-5-окснтетрациклина в 5 мл жидкого фтористого водорода, охлажденного до температуры ледяной бани, добавляют 1,5 г N-хлорсукцинимнда. Раствор размещивают лри температуре ледяной бани 1,5 час. Сыоой продукт осаждают, добавляя 500 мл эфира, н регенирируют фильтрацией. Сырой продукт поглощается метанолом при комнатной температуре, нерастворимый остаток фильтруют, фильтрат обрабатывают активированным углеродом, вновь фильтруют и концентрируют при пони кень;ом давлеи;ш. Остаток поглощается разбгглепкой соляной кислотой, из кото16

рой продукт кристаллизуется в виде гидрохлорида. УФ-анализ в 0,01 н. НС1 в метаноле показывает Лтах 239 ММК, ЕСТ 352: Хтах

378 ММК, EICT 60; отклонение 258 ммк, ЕЩ 324. ИК-анализ показывает основные полосыу 5,7, 6,0 и 6,9 мк.

Способ Б.

5 г 11а-хлор-5-окситетрациклин-6,12-гемикеталя добавляют к 15 мл жидкого фтористого водорода при температуре ледяной бани. После размешивания в течение 3,5 час при указанной температуре процесс далее ведут по способу А после добавления N-хлорсукцинимнда в таком весовом количестве.

Альтернативный и несколько более подходящий способ обработки заключается в следующем. После удаления большей части жидкого фторводорода добавляют 100 мл воды, а затем 5 г р-нафталинсульфокислоты. Продукт осаждается в виде соли этой кислоты и его собирают,путем фильтрации.

Другой способ обработки включает разбавление первоначальной реакционной смесн .

6-7 объемами воды и последующее добавление по каплям концентрированной кислоты для осаждения перхлората и солей р-нафталинсульфоната, как описано выше. Полученная таким образом необработанная смесь перхлората кристаллизуется из изопропанола в виде длинных игл, которые при УФ-анализе показывают максимум при 260 и 377 ммк и отклонение при 260 ммк. ИК-анализ показывает максимумы у 5,7; 6,0; 6,26; 6,55; 6,88;

7,2; 7,85 и 8,35 мк.

Пример 29. 7-Хлор-6-дезокси-6-деметил-6метилен-5-окситетрациклин. Способ А. К раствору 0,5 г 7,11а-дихлор-6-дезокси-6деметил-6-метилен-5 - окситетрациклинперхлората в 7,6 мл воды добавляют 0,45 г гидросульфита натрия и полученную смесь размешивают 12 мин. Выделившийся продукт собирают фильтрацией. Биологическое испытание

продукта дает величину 3400 мсг/мг - К. рпеumoniae - нефелометрическое испытание с окситетрациклином (1000 мсг/мг) в качестве стандарта. Способ Б.

20 г соли р-нафталинсульфоната из предыдущего примера суспендируют в 500 мл метанола, содержащего 5 г 5%-ного родия .на углероде и гидрогенирируют смесь при комнатной температуре и 1 атм газообразного водорода. После поглощения 700 мл последнего реакционную массу фильтруют и выпаривают фильтрат для получения 15,4 г остатка.

Метанольный раствор из 11 г остатка подгоняют затем до рН 6,5 с помощью триэтиламина и пропускают в колонну 8 х 100 см, содержащую 2 кг порощка клетчатки (целлюлозы), используя воду как неподвижную фазу. Колонну элюируют насыщенным водой этилацетатом н собирают 45 мг фракции. Вслед матографию и собирают фракции (частицы) 132-260°С, вышаривают досуха, отстаивают в эфире и фильтруют для цолучения 2,74 г чистого аморфного амфотерного цродукта. Продукт кристаллизуют, растворяя 1,6 г в 40 мл горячего метанола, и затирают. Фильтрация дает 890 мг продукта в виде амфотерного основания. ИК-анализ дает следующие максимумы: 2,96; 3,29; 3,42; 6,06; 6,18; 6,30; 6,58; 6,88; 7,19; 7,43; 7,70; 8,23; 9,06; 9,88; 10,63; 10,92; И,55 и 11,76ж«:. УФ-анализ дает следующие результаты: в 0,01 н. НС1 в метаноле-максимумы у 247 ммк. (Igs 4,28) « 346 ммк (Ige 4,02) и отклонение у 370 лшк (Igg 3,98); в 0,01 н. NaOH в метаноле - максимумы у 234 ммк (Ige 4,24), 253 лш/с (Ige 4,22) и 389 ммк (Ige 4,12) и отклонение у 284 мжк (Ige 4,07); в 0,01 М Mg СЬ в метаноле - максимумы у 241 .ммк (Ige 4,32), 349 ммк (Ige 4,04) ,и 372 ммк (нередержка, Ige 4,02). Продукт имеет величины Rf, указанные в табл. 1. Растворители неподвижная фаза подвижная фаза Водный буферный Этилацетат, насыраствор фосфата щенный водой (рН 3) Буферный раствор Макилвайнеса (рН 4,2) Биологическое испытание (К. pneumoniae - в качестве стандарта окситетраци-клин) дает велич-ину в 6000 мсг/мг. Кристаллическую соль перхлората продукта предшествующего примера гидрируют, чтобы получить этот продукт, который кристаллизуют из метанола и 70%-ной хлорной кислоты. Соль перхлората продукта имеет УФ-спектр, идентичный спектру амфотерного основания. Способ В. Этот продукт получают также восстановлением исходного соединения из способа А цинком и кислотой, согласно процедуре, описанной в примере 27. Пример 30. 7-Бром-11а-хлор-6-дезокси-6деметил-6-метилен-5-окситетрациклин получают в соответствии со способами А и Б примера 28, используя эквивалентное количество N-бромсукцинимида вместо N-хлорсукцинимида. Пример 31. 7-Бром-6-дезокси-6-деметил6-метилеп-5-окситетрациклин получают из продукта, описанного в примере 30, обработкой гидросульфитом натрия, как изложено в примере 29. Следующие вещества получают из соответствующих 11а-галоидсоедипений, применяя процедуры, описанные в предыдущих примерах:7-хлор-11а-фтор-6-дезокси-6-деметил - 6 - меТ1- лен-5-окситетрациклин;7-ЙОД-11а-хлор-6-дезокси - 6 - деметил - 6-метилен-5-окситетрациклин;7-бром-11а-фтор-6-дезокси - 6-деметил-6-метилен-5-окситетрациклин. Эти соединения превращают в 11а-дегалоидсоединепия вышеуказанными способами. Пример 32. 11а-Хлор-9-иитро-6-дезокси-6деметил-6-метилен-5-окситетрациклин. К 1 г 11а-хлор-6-дезокси-6-деметил-6-метилен-5-окситетрациклина в 20 мл уксусной кислоты добавляют 1 мл конц. HNOs. Смесь оставляют на 12 час, затем выпаривают до одной четверти первоначального объема, после чего добавляют 200 мл эфира. Продукт выделяется в виде соли азотной кислоты и его собирают фильтрацией. Аналогично получают соответствующее 11афторсоединение. Пример 33. 7,11а-Дихлор-9-нитро-6-дезокси-6-деметил-6-метилен-5-окситетрациклин. 1 г гидрохлорида 7,1 -дихлор-б-дезокси-бдеметил-б-метилен-б-окситетрациклина растворяют в 20 мл уксусной кислоты и добавляют 1 мл конц. HNOa. Смесь оставляют на 12 час, после чего концентрируют до одной четверти первоначального объема и добавляют по каплям в 200 мл эфира с размешиванием при температуре ледяной бани. Размешивание продолжают 3 час, после чего твердое тело регенерируют фильтрацией, несколько раз отсгаивают в эфире и затем сушат, чтобы получить продукт в виде соли гидрохлорида. Используя ту же процедуру, получают следующие продукты из соответствующих исходных соединений: 7-хлор-11а-фтор-9-иитро-6-дезокси - 6-деметил-6-метилен-5-окситетрациклин;7-бром - Па - хлор-9-нитро-6-дезокси-6-деметил-6-метилен-5-окситетрациклин;7-хлор-11а-фтор - 9 - нитро-6-дезокси-6-деметил-6-метилен-5-окситетрациклин. Эти нродукты превращают в 7-бром- и 7-хлор-9-амино-6 - дезокси - 6 - деметил-6-метилен-5-окситетрациклин вышеописанными способами. Данные соединения химически (цинк в разбавленной ПС1) или каталитически (родий) восстанавливают в 7-хлор-, 7-йод- и 7-бром-9-амино-6 - дезокси - 6 - деметил-6-метилен-5-окситетраци.клины. П р и м е р 34. 7 - Хлор - 9 - нитро-6-дезокси-6де мети л-6-метилен-5-окситетраци клин. К раствору 1 г основания 7-хлор-6-дезокси6-деметил-6-метилен-5-окситетрациклина в 8 мл безводного жидкого фторводорода (HF) при 0°С добавляют 220 мг ККОз. Смесь размешивают 30 мин при и выпаривают фторводород в присутствии азота. Остаток отстаивают в сухом эфире, фильтруют и высушивают. Продукт имеет величины Rf, указанные в

19

Таб.чица 2

20

Таблица 3

УФ-анализ в 0,01 М NaOH-МеОН дает максимумы у 248, 341 и 447 ммк и передержку у 275 ммк. Биологическое исследование показывает величину не менее чем 100 мсг/мг (К. pneumoniae - нефелометрическое испытание с окситетрациклином в качестве стандарта).

Пример 35. 9-Нитро-7,11а-дихлор-6-дезокси-6-деметил-6-метилен-5-окситетрациклин.

В раствор 600 мг перхлората 7,11а-дихлор6-дезокси - 6 - деметил - 6-метилеп-5-окситетрациклина в 1,5 мл безводного жидкого фторводорода добавляют 100 мг KNOs. Смесь размешивают при 5°С 15 мин, затем ее выливают в 75 мл ледяной воды и фильтруют. Для получения продукта фильтрат выпаривают досуха.

Пример 36. 9-Питро-6-дезокси-6-деметил6-метилен-5-оксптетрациклин.

В смесь 500 мг 6-дезокси-6-деметил-6-метилен-5-окситетрациклина в 1,5 мл безводного жидкого фторводорода добавляют 100 мг KNOs. Смесь размешивают при 5°С 30 мин и затем выпаривают. Остаток отстаивают в эфире и фильтруют, чтобы получить необработанный продукт, который промывают в 5%-ном водном растворе НС1, фильтруют и экстрагируют бутанолом. Экстракт бутанола концентрируют и получают продукт, который кристаллизуют из воды соляной кислотой.

Пример 37. 7-Хлор-9-амино-6-дезокси-6деметил-6-метилен-5-окситетрациклин.

В раствор 1,42 г 7-хлор-9-нитро-6-дезокси-6деметил-6-метилен-5-окситетрациклина, растворенного в 50 мл воды и 2 мл конц. НС1, добавляют, размешивая, 1,3 г цинковой пыли прп 20°С. Спустя 15 мин смесь фильтруют, рН подгоняют к 2,5 и экстрагируют бутанолом (5 раз по 30 мл). Экстракт бутанола при концентрировании дает 760 мг продукта (в виде дигидрохлорида). Биологическое испытание (К. pneumoniae) показывает величину в 1680 мсг/мг. УФ-анализ показывает максимумы в 0,01 н. МеОН-НС1 у 262 и 348 лъик; в 0,01 н. МеОН-NaOH у 264 и 380 ммк.

Продукт имеет величины Rf, приведенные в табл. 3.

Этот продукт получают также восстановлением (водным гидросульфитом натрия) 9-нитро-7,11а-дихлор - 6 - дезокси-6-дeмeтил-5-oкcитeтpaциклинa.

Пример 38. 9-Амино-6-дезокси-6-деметил6-метилен-6-окситетрациклйн получают, восстанавливая соответствуюш,ее 9-нитросоединение гидросульфитом натрия или SnCl2 в соляной кислоте.

Пример 39. 11а-Хлор-6-дезокси-6-деметил6-хлорметилентетрациклин.

В смесь 1,2 г продукта примера 11 в 15 жл трифторуксусной кислоты добавляют 350 мг N-хлорсукцинимида и нагревают до 60°С. Примерно 3 час спустя смесь дает отрицательный результат при испытании на К1/крахмал. Охлажденную смесь добавляют, размешивая, по каплям в 500 мл холодного эфира при температуре ледяной бани. После размешивания в течение 3 час осажденный цродукт фильтруют, дважды отстаивают в эфире и высушивают. Получают 1 г продукта, который растворяют в 300 мл горячего метанола, фильтруют, чтобы удалить небольшое количество нерастворимого материала, и концентрируют до объема 100 мл. Затем добавляют 3 мл п-толуолсульфокислоты, растворенной в метаноле, и остав ляют смесь стоять при комнатной температуре до окончания кристаллизации. Получают продукт в виде соли толуолсульфоната фильтрацией осадка, промывкой метанолом и высушиванием.

ИК-анализ продукта показывает ясную кривую малого радиуса с полосой з 5,69 мк. УФ-анализ в 0,01 н. метанольной НС1 дает максимумы в 245 и 378 ммк.

Найдено, %: С 51,8; Н 4,3; N 4,3; С1 10,3; S 4,8.

C29H28OioN2Cl2 (как соль п-толуолсульфоната).

Вычислено, %: С 52,18; Н 4,2; N 4,2; С1 10,6; S 4,8.

Пример 40. 11а-Хлор-9-бром-6-дезокси-6деметил-6-бромметилентетрациклин.

В смесь 4,8 г продукта примера 10 в 40 мл трифторуксусной кислоты добавляют раствор 0,54 мл брома в 10 лл уксусной кислоты, нагревают при 40-60°С 1 час и затем оставляют на 12 час при комнатной температуре. Необработанный продукт получают, применяя ту же процедуру, что и в предыдущем примере. Его кристаллизуют из метанола в виде соли п-толуолсульфата (3,54 г). УФ-анализ в 0,01 н. метанолыюй НС1 показывает максимумы у 249 и 379 ммк. В смесь из 280 мг продукта примера 10 в 5 мл трифторуксуспой кислоты добавляют 1,05 мл раствора 0,53 мл брома в 10 мл уксусной кислоты. Образуется тяжелый оранжевый осадок, который размешивают, подогревают при 2 час и затем оставляют на 48 час. Получают 287 мг продукта, который обрабатывают эфиром, как описано выше, и кристаллизуют в виде соли сульфата, растворяя в 5 мл метанола п добавляя 6 капель конц. H2S04. УФ-апализ продукта в 0,01 н. метавольной НС1 показывает максимумы у 251 и 384 ммк. Пример 42. 9,11а-Дихлор-6-дезокси-6-деметил-6-хлорметилентетрациклин иолучают по примеру 39, используя 2 мол. экв. N-хлорсукцинимида. Пример 43. Используя методы предыдуш,их примеров, получают следуюш,ие вещества из соответствуюш,их исходных соединений 11а-галоид-7-хлор-(или бром)-6-дезокси-6-метилентетрациклина: 7,11а-днхлор- и 7-бром11а-хлор-6-дезокси-6-деметил-6 - хлорметилентетрациклины, а также 7,11а-дихлор-6-дезокси6-деметил-6-бромметилентетрациклин, 7-хлор11а-фтор-6-дезокси - 6-деметил-6-хлорметилептетрациклин и 7-бром-11а-хлор-6-дезокси-6-деметил-6-йодметилентетрациклин. Пример 44. 11а-Хлор-9-нитро-6-дезокси-6деметил-б-метилентетрациклнп. Смесь 1 г продукта примера 10 в 20 мл уксусной кислоты, содержащей 1 мл конц. HNOs, оставляют на 12 час, после чего, добавляя 20 мл воды, кристаллизуют продукт в виде соли азотной кислоты, фильтруют, промывают в воде и сушат. Пример 45. 11а-Хлор-6-дезокси-6-деметил6-нитрометилентетрациклин. 1 г продукта примера 10 нагревают, размешивая в шламме в 20 мл 5%-ной водной азотной кислоты при 60°С. Продукт кристаллизуется из реакционного раствора в виде соли азотной кислоты. Его собирают фильтрацией с последующим промыванием водой и сушкой. Пример 46. 9,11а-Дихлор-6-дезокси-6-деметил-6-нитрометилентетрациклин получают из продукта предыдущего нрнмера хлорированием, согласно нримеру 39. Пример 47. 11а-Хлор-9-Нитро-6-дезокси-6деметил-6-хлорметнлентетрациклин получают из продукта примера 44 хлорированием, как в примере 39. Пример 48. Аналогично примерам 46 и 47 получают следующие продукты из соответствующих 11а-галоидннтросоедннений в соответствии с процедурой примера 40: 9-бром-11а-хлор-6-дезокси - 6 - деметил-6-нитрометилентетрациклин9-нитро- На-фтор - 6 - дезокси-6-деметил-6бромэтилентетрациклин7,11а-дихлор-6-дезокси - 6 - деметил-6-нитрометилентетрациклин. К 1 ммоль (л) продукта из примера 39 в 25 мл метанола добавляют 100 мг 5%-ного родия на углероде. Смесь гидрируют, перемешивая ее при комнатной температуре и 1 атм газообразного водорода до того, как будет поглощен 1 ммоль водорода. После отфильтровывания катализатора раствор выпаривают при пониженном да-влении. Для получения нродукта остаток отстаивают в эфире, фильтруют и высушивают. Так же получают следующие соединения из соответствующих 11а-галоидсоединений (нитросоединения в этой реакции восстанавливаются в аминосоединения, что требует для реакции больше на 1 ммоль водорода): 6-дезоксн-6 - деметил - 6 - бромметилентетрациклин9-бром-6-дезокси - 6-деметил-6-бромметилентетрациклин9-хлор-6 - дезокси-6-деметил-6-хлорметилентетрациклнн7-хлор-6-дезоксн-6-деметил - 6-хлорметилентетрациклин7-бром - 6-дезокси-6-деметил - 6-хлорметилеитетрациклин7-хлор-6-дезоксн - 6-деметил-6-бромметилентетрациклин9-амино-6-дезокси - 6 - деметил-6-метиленгетрациклин6-дезокси-6-деметил - 6 - аминометилентетрациклпп9-хлор-6-дезокси - 6 - деметил-6-аминомегилентетрациклин9-амино-6-дезокси - 6 - деметил - 6 - хлорметилентетрациклиЕ9-бром - 6 - дезокси - 6-деметил-6-аминометилентетрациклин9-амино-6-дезокси - 6 - деметил - 6-бромметилентетрациклин7-хлор-6-дезокси-6 - деметил - 6 - аминометилентетрациклин. Предмет изобретения 1. Способ получения 6-метилентетрациклина общей формулы I: fftf ЭД. ,ОН НО 6 О О где Z - атом водорода или хлора, а Е -атом водорода или оксигрунпа, тличающийся тем, что соответствующее производное тетрациклина общей формулы П:

23

где Z и Е имеют приведенные выше значения, причем если Е - оксигруппа, то Z - атом водорода, галоидируют в среде инертного, смешиваемого .с водой растворителя при температуре не выше 50°С, полученный Па-галоидтетрациклин-6,12-гемикеталь обрабатывают дегидратируюшей кислотой, например фтористоводородной, с последуюшим 11а-дегалоидированием полученного 11а-галоид-6-метилентетрациклина путем химического или каталитического восстановления и выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.

24

галоидирующее средство применяют в количестве 1 - 1,2 моль на 1 моль производного тетрациклина.

5.Способ по п. 1, отличающийся тем, что каталитическое восстановление ведут при температуре при атмосферном или повышенном давлении водорода.