Способ получения 6- -дезокситетрациклинов Советский патент 1977 года по МПК C07C103/19 

интервале температур 20-100, предпочтительно 45-85°С, в присутствии галогенида (йодида или бромида) металла, лучше щелочного.

Концентрация катализатора iB реакционной смеси составляет 0,01 - 10 мол. % в расчете на 6-метнлентетрациклкн. Количество галогенида щелочного металла 0,85-1,0% по весу в расчете на катализатор. При изготовлении катализатора оптимальное -соотнощение (молярное) родия и третичного фосфина составляет от Г. 2 до 1:3. Скорость процесса восстановления н его стерео.селективно€ть зависят от .рН реакционной смеси, скорость восстановления свободного основания ниже скорости восстановления его соли.

Пример 1. 6а-дезокси-5-окситетрациклин (родийтрифенилфосфиновый комплекс).

Получение катализатора. Раствор хлорбис(этилен)-родий-(1)-димера (0,100 г) в 10 мл бензола вводят в токе азота с помощью в 100-миллилитро.вую трехгорлую колбу, сообщающуюся с источником водорода. Затем добавляют раствор 0,300 г трифенилфосфина в 10 мл бензола, заменяют азотную атмосферу водородом и смесь перемещивают в течение 20 мин при комнатной температуре.

Восстановление. К раствору катализатора добавляют 0,400 г 6-деметил-6-дезокси6-метилен-5-окситетрациклина в 10 мл монометилового эфира этиленгликоля, и смесь интенсивно перемешивают иод давлением водорода 1,1 атм в течение 18 час.

Анализ реакционной смеси с помощью тонкослойной хроматографии показывает лолное завершение реакции. Хроматографический жидкостной анализ показывает, что соотношение 6а : 6р-энимеров составляет 92 : 8, а их выход 85%.

Реакционную смесь упаривают досуха при температуре 50°С и остаточном давлении 1 мм рт. ст., а остаток растворяют в смеси 10 мл зтанола, 10 мл 1 н. соляной кислоты и 10 мл хлороформа. Водную фазу отделяют, промывают 10 мл хлороформа и затем обрабатывают 2 мл 10%-ного водного раствора сульфосалициловой кислоты. Смолоподобное твердое вещество, которое выделяют, перекристаллизовывают из водного метанола. Получают 6адезокси-5 - окситетрациклиЕсульфОСалицилат, который, как у|Станавливают ло УФ- и ИКснектрам, а также хроматографически идентичен заведомому образцу.

Пример 2. Эксперимент примера 1 повторяют, но трифенилфосфин заменяют эквивалентным количеством дифенилметилфОсфина. По истечении 60 ч реакции в результате ТСХ-анализа установлено, что соотнощение эпимеров 6а:6р равно 71 :29. Выход сырых 6дезокси-5-окситетрациклинов составляет 70%.

Повторение этого эксперимента, .но с ислользованием гидрохлорида б-метилен-5-окситетрациклина позволяет получить сырой продукт, в котором а-эпимер является превалирующим компонентом.

Пример 3. 6а-дезокси-5 - окритетрациклин (родийтрифенилфосфиновый комплекс).

В 100 мл трехгорлую круглодонную колбу, снабл енную магнитной мешалкой, обратньш холодильником, трехходовым краном и пробкой, помещают в атмосфере азота 0,0272 г трифенилфосфина и 0,100 г хлор-бис-(этилен)родиевого димера. Затем добавляют 20 мл обезгаженного бензола, после чего смесь перемешивают в течение 10 мин. Колбу присоединяют к атмосферному генератору водорода, продувают азотом, заполняют водородом и прибавляют раствор 2,49 г б-деметил-6-дезокси-6 - метилен - 5 - окситетрациклин-гидрохлорпда в обезгажснном Ы,М-диметилформамнде, после чего смесь перемешивают и нагревают до температуры 75°С лри давлении водорода 1 атм в течение 7 час.

Газожидкостный анализ спустя 6,5 час указывает на присутствие .приблизительно 95% 6а- и 0,7% бр-эпимера.

Смесь охлаждают до комнатной температуры и в атмосфере азота переносят в делительную воронку. Добавляют 20 мл хлороформа и 40 мл воды, смесь встряхивают и водную фазу удаляют. В органический слой добавляют дополнительно 20 мл хлороформа с последующей экстракцией 3 порциями по 40 мл воды. Водные экстракты собирают и экстрагируют 10 мл хлороформа с последующим нагреванием в атмосфере азота ic целью удалить следы хлороформа. В раствор в атмосфере азота добавляют 50 мл 10%-ного водного раствора сульфосалициловой кислоты. Смесь перемешивают, охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают сульфосалициловую соль продукта, которую сушат в вакууме. Получают 3,12 г.

Пример 4. Эксперимент примера 3 ловторяют, но с использованием трифенилфособщей формулы

фина следующих лигандов PRiRsRs:

В каждом из примеров п родукт содержит в основном 6а-дезок€И-5-окСИтетрациклин.

Пример 5. ба-дезокси-5-окситетрациклин (родийтрис-(4-хлорфенил) - фОСфиновый комплекс).

В заполненную азотом 500 мл склянку, снабженную клапаном из нержавеющей стали для отбора проб, загружают 0,05 г бис-(этилен)-родийхло-рида и 0,19 г трис-(4-хлорфенил)-фосфина. После этого склянку присоединяют к источнику водорода и продувают азотом. В склян.ку шприцом добавляют 20 мл

этанола и смесь встряхивают в течение 15 мин атмосфере азота. Затем шприцем добавляют

в 12 :,45 г 6-деметил-6-дезокск-6-метклен-5-оксптетрациклингидрохлорида в сгиеси 70 мл этаНОЛ а и 10 мл воды м склянку трижды продувают азотом. Далее в склянке создают давление 3,5155 ати и нагревают ее содержимое до температуры 75°С (время нагревания составляет 0,5 час) с последующей выдержкой при этой температуре в течение 18 час, аликвоты отбирают через интервалы 1,2 и 4 час и подвергают ТСХ-анализу, в результате устанавливают, что степень конверсии реагента соответственно 30, 55 и 85%. По истечениин 18 час путем тонкослойного и л идкостиого при высоком давлении хроматографичеекого анализа устанавливают, что реакция полностью завершается.

Реакционную смесь охлаждают и подкисляют, пропуская ток хлористого водорода. Затем ее перемешивают в течение 0,5 ч, твердый продукт отфильтровывают, промывают раствором хлористого водорода в этиловом спирте и

суптат в вакууме при температуре 60°С. Получают 10,5 г (82%) 6-а-дезокси-5-окситетраниклингидрохлорида в виде полугидрата - нолуалкоголята. В результате концентрирования фильтрата по.лучают дополнительно 1,4 г

(1%) продукта, общий выход продукта достигает 11,9 г (93%) ЖХ-анализ при высоком давлении показывает присутствие приблизительно 0,6%р-эпимера и отсутствие исходного материала.

При м е ) 6. Повторение эксперимента примера 3, но с использованием солей 6-деметил-6-дезокси-6-метилен - 5 - окситетрациклина и фосфинов, перечисленных ниже, позволяет получить смесь эпимеров 6-дезокси-5-окситетрациклина, в которой перевалирует аэпимер.

P(RiR2R3)3 Пример 7. Восстановление 11а-хлор-6деметил-6-дезокси-6 - метилен-5-окситетрациклина. В колбу, содержащую 50 мл метанола и соединенную с источником водорода, помещают в атмосфере азота 1,9545 г 11а-хлор-6-диметил-6-дезокси-6-метилен-5 - окситетрациклиня-толуолсульфоиата и 280,9 мг хлортрис-(т.рифенилфосфин)-родия. Колбу продувают азотом, заполняют водородом до давления 3,164 ати. Реакционную смесь нагревают до температуры 30°С и выдерживают при этой температуре со встряхиванием в течение 68 ч. ЖХанализ при высоком давлении указывает на присутствие в смеси от 1,5 до 2% р-эпимера. Реакционную смесь в атмосфере азота обрабатывают 10 мл 1 М раствора сульфосалициловой кислоты в метаноле. Затем добавляют воду до помутнения раствора и перемешивают в атмосфере азота в течение 2 ч. Твердое желтое вещество удаляют фильтрованием (1,5713 г) и промывают небольшим объемом метанола. Из фильтрата после его концентрирования дополнительно извлекают искомый продукт. Выход а-эпимера 89%. Пример 8. Повторение эксперимента примера 7, но с использованием бромтрис-(трифенилфосфин)-родия и йодтрис(трифенилфосфин)-родия вместо хлорированного аналога позволяет получить идентичные результаты. П р и .м е р 9. В склянку для гидрирования в атмосфере азота помещают 5,00 г 6-диметил-6-дезокси-6 - метилен-5 - окситетрациклиигндрохлорида, 25 мг (0,027 м.моль) хлортрис(трифенилфосфин)-родия, 12,5 мг бромида калия и 50 мл обезгаженной смеси этанола с водой (9:1). Склянку продувают азотом и наполняют ее водородом, создавая давление 4,4998 кг/см. Реакционную смесь выдерживают при температуре 70°С в течение 15,5 ч с последующим охлаждением до комнатной температуры. ЖХ-анализ при высоком давлении указывает на присутствие приблизительно 2,5%|3- и 97,5а-эиимера. Через реакционную смесь пропзскают ток безводного хлористого водорода и раствор перемешивают до образования осадка. Через 3 час твердый продукт отфильтровывают и сушат (3,65 г, 73%). ЖХ-анализ показывает, что продукт состоит из 81,74% а- и 0,81% р-эпимера, а также 5,77% исходного вещества. Повторение этого эксперимента, по с использованием йодида калия вместо бромида калия позволяет получить практически идеитичные рез-ультаты. Пример 10. Проведение экспериментов примеров 3 и 5 с использованием 6-деметил-6дезокси-6 - метилентетрациклингидрохлорида позволяет получить ба-дезокситетрациклин в качестве основного продукта. Пример 11. Повторение эксперимеита примера 7, но с использованием 11а-хлор-деме- 65 тил-6-дезокси-6 - метилентетрациклина вместо соответствующего 5-окситетрациклина позволяет получить в основном ба-дезокситетрациклин. Пример 12. 11а-дегалоидирование. Смесь 20 мг хлортрис-(трифенилфосфин)родия, 2,0 г 11а-хлор-6-диметил-6-дезокси-6метилен-Б-окситетрациклингидрохлорида и 30 мл обезгаже1 иого метанола помещают в склянку для гидрирования и эту склянку присоединяют к встряхивающему устройству. Оклянку продувают водородом и затем заполняют до давления 3,1640 кг/см. Смесь встряхивают и нагревают при температуре 70°С в течеиие 15 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры, а содержимое анализируют ЖХ. ОсЕовиой продукт представляет собой 6-деметил-6-дезокси-6-метилбн-5-окситетрациклии. При этом присутствуют следы 6а- и 6|5-дезокси-5-окситетрациклииа и отсутствует исходный материал. Идентич.ные результаты достигаются в случае использования хлортрис- три-(4-хлорфе«ид)-фосфин -родия вместо хлортрис-(трифенил) -фОСфинродия. Пример 13. Эксперимент примера 9 повторяют, но с использование.м аппарата высокого давления, в котором можно проводить процесс гидрирования при избыточном давлении 126,56; 175,78 и 281,24 кг/см. Пример 14. Восстановление 11а-хлор-6деметил-6-дезокси-6-метилен - 5 - окситетрациклина. В автоклав, содержащий 18 мл метанола и 2 мл воды, в атмосфере азота помещают 1,0 г 11а-хлор-6-деметил-6-дезокси - 6 - метилен-5окситетрациклингидрохлорида, 18 мг хлортрис- (трифенилфосфин) -родия и 10 мл йодида калия. Сосуд продувают азотом и затем заполняют водородом, создавая в нем избыточное давление 119,53 кг/см. Реакционную смесь перемешивают и нагревают при температуре 70°С в течение 4,5 час последующим охлаждением. Содержимое удаляют, разбавляют в атмосфере азота 50 мл метанола и добавляют 20 мл раствора сульфосалициловой кислоты (10%-ный раствор) в метаноле и 10 мл воды. Смесь тщательно перемешивают фильтруют. Полученную таким образом )льфосалицилатную соль промывают холодой смесью 50 мл метанола и 30 мл воды и сунлат (1,048 г). Анализ продукта с помощью УФ-спектра оказывает, что выход 6а-дезоксп-5-окситетраиклинсульфосалицилатной соли составляет 8,29%. Формула изобретения 1. Способ, получения батдезокситетрациклиHOD восстановлением G-метилентетрациклинов обпг-й формулы

Н У Н К(СНз)г

СН,1

II I

CONH,

где Y означает атом водорода или гидроксильную группу;

Z - атом водорода, хлора или брома, или их солей водородом в присутствии катализатОра в среде растворителя, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повыщения выхода ба-изомеров в качестве катализатора и-спользуют комплекс родия с третичйым фосфином формулы Р (RiR2R3), где RI и R2 означают незамещенный фенил или фенил, замещенный галоидом, алкилом, алкоксилом или диалкиламинорадикалом, содержащими 1 -10 атомов углерода, Ra означает алкил, содержащий 1 -10 атомов

10

углерода, Оензилрадикал или Rs принимает

бензилрадикал значения, указанные для Ri и R2, и восстановление ведут в инертном растворителе в присутствии галогенида металла.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что, восстановление ведут в спирте при молярном соотношении родия и третичного фосфина от 1 : 2 до 1:3 при давлении водорода от 1 до 50 атм и темперауре 20-100°С.

3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что в качестве галогенида металла используют бромистый или йодистый калий в количестве 0,85-1,0% -по весу в расчете на катализатор.

4. Способ по п. 1, от л и ч а ю щи йся тем,

что концентрация катализатора в реакционной

смеси составляет 0,01 -10 мол. % -В расчете на

6-метилентетрациклин.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1.Патент США 3 200 149, кл. 260-559, 1965.

2.Патент США 3444 198, кл. 260-559, 1969 (прототип).