Способ получения 6-дезоксипроизводных 5-окситетрациклина Советский патент 1986 года по МПК C07C103/19 

147 Предлагается усовершенствованный способ получения важных антибиотических препаратов 6-дезоксипроизводных 5-окситетрациклина, которые нашли широкое применение в медицинской практике. Изобретение позволяет модифицировать отдельные стадии процесса получения этих антибиотиков, что весь процесс более эффективным и технологичным по сравнению с известными способами синтеза. Известны способы синтеза 6-дезокси производных 5-окситетрациклина общей формулы I R, R,f f ,ОН| CONHg ОН о ОН О где R, означает метильную группу; Rj- водород или R( и Rj совмест-. но означают метиленовую группу. .Исходным соединением во всех .синтезах является 5-окситетрациклин. Для проведения экзоциклической дегидратации из 5-окситетрациклина обычно получают 6,12-гемикеталь 11 об галоид-5-окситетрациклина или 12-серньй эфир 6,12-гемикеталя 5-окситетрациклина, которые затем дегидратируют минеральными кислотами, такими как фтористоводородная, серная, хлорная,фосфорная, метансульфокислота, причем кислота используется и как рас творитель. Полученньй таким образом 6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-окситетрациклин или его 1 lot-галоидпроизводное превращают в о6-6-дезокси-5-окситетрациклин (доксицик;лин) либо непосредственно гидрированием над катализаторами (платиной, палладием, родием, рением, рутением), либо через 13-меркантопроизводные с последующим обессериванием водородом над никелем Ренея4 Из 11сй-галоид-6-деметил-6-дез окси-6-метилен-5-окситетрациклинов получают 6-деметил-6-дезоксй-6-метилен-5-окситетрацйклин (метациклин) путем каталитического или химического дегалоидирования. Существенным недостатком указанных методов является то, что реакцию сг дегидратации необходимо проводить в . ,среде сильной минеральной кислоты. Дегидратация 6, 12--гемикеталя 11о6-хлор-5-окситетрациклинов,которьм является 2 наиболее удобным полупродуктом в синтезе 6-дезокси-5-окситетрациклинов, происходит с удовлетворительным выходом только в среде безводного фтори° o водорода. Как известно, фтористый водород является чрезвычайно агрессивным и ядовитым агентрм, работа с ним требует уникального оборудования. Для упрощения процесса и повышения выхода конечного продукта предложен способ получения производных 5-окситетрациклина общей формулы I. Способ заключается в том, что дегидратацию 6,12-гемикеталя 11c6-xлop-5-oкcитeтpaциклинa проводят в среде карбоновых кислот с использованием в качестве дегидратирующих агентов хлорангидридов минеральных кислот. Продукт дегидратации общей форСНг OR N(CH3)2 мулы II хСон CONHa ОН О О О где R означает ацильную группу, превращают в целевой продукт путем дехлорирования или гидрирования над дезактивированным катализатором и последующего гидролиза 5-0-ацильной группы. Использование дезактивированного катализатора при гидрировании продукта II позволяет изменить соотношение об - ир-изомеров в продукте гидрирования в сторону увеличения содержания oi Изомера, что приводит к повьшению выхода о4-6-дезокси-5-окситетрациклина (доксициклина) и упрощает метод его очистки. Гидролиз 5-0-ацильной группы осуществляют концентрированными минеральными кислотами при пониженной температуре от 5 до -5 С. В качестве карбоновых кислот могут быть использованы кислоты с чис-; лом углеродных атомов от 1 до 10. В синтезе соединения 16 предпочтительно использовать муравьиную кислоту, так как формильная группа гладко отщепляется в мягких условиях, например при действии разбавленной соляной кислоты. При проведении реакции дехлорирования продукта II (.R НСО) в кислой среде гидролиз формильной группы протекает одновременно с восстановительным отщеплением хлора и продуктом реакции является 6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-окситетрациклин (метациклин). Пример 1. Получение 11 об-хлор-6-деметил-6-дезокси-6-метилен- 5 -5-ацилокситетрациклинов (II). 11о6-Хлорирование 5-окситетрациклина. В трехгорлую круглодонную колбу на 0,5 л, снабженную механической мешалкой, заливают раствор 20 г окситетрациклина хлоргидрата в 80 мл бидистиллята и 80 мл ацетона. Колбу по мещают в баню со льдом и солью и реа ционную массу охлаждают до -3 С при перемешивании. Затем добавляют 17 г натриевой соли N-хлорбензолсульфамида и 0,4 мл концентрированной НС1. Смесь перемешивают 20 мин. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат. Получают 14 г 6,12 -гемикеталя 11о.-хлор-5-окситетрациклина. Дегидратация 6, 12-гемикеталя 11об-хлор-5-окситетрациклина. А. К раствору 2 г 6,12-гемикеталя 11о6-хлор-5-окситетрациклина в 35 нп ледяной уксусной кислоты добавляют 4,0 г хлорокси фосфора и оставляют стоять на 18 ч при комнатной темпера туре, затем выливают в 400 мл эфира. Выпавший осадок отфильтровывают, тща тельно промывают эфирЬм и высушивают в вакууме (20 мм рт.ст., 20°С) . Получ но 1,6 г светло-желтого аморфного ве щества. Это. вещество было идентифицировано с llui-хлор-б-деметил-б-дезокси-6-метилен-5-ацетилоксйтетрациклином, полученным известным методом и использованным в качестве свидетел Оба вещества имели одинаковые УФИК-.и ЯМР-спектры, а также значение Lr при хроматографировании на бумажных дисках в различных системах растворителей. Б. К раствору 2 г 6,12-гемикеталя 11с6-хлор-5-окСитетрациклина в 35 мл пропирновой кислоты добавляют 3,5 г тионила хлористого и оставляют стоять при комнатной температуре. Целевой продукт, 11с -хлор-6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-пропионилокситетрациклин, .1,5 г, вьщелен и иденти фицирован, как описано в примере 1 А В. К раствору 2 г 6,12-гемикеталя 11о4-хлор-5-окситетрациклина в 2,5 мл муравьиной кислоты добавляют 1,5 мл хлористого тионила. Реакционную массу вьщерживают при -5с в течение 4758 94 18 ч, затем выливают в 20 мл эфира. Выпавший осадок 11li-xлop-6-дeмeтил-6-дeзoкcи-6-мeтштeн-5-фopмилoкcитeтpaциклинa отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают. Получено 2,06 г светло-желтого аморфного продукта. В УФ-спектре вещества, снятом в смеси 0,01 и. НС1 и метанола (), имеются максимумы поглощения при 239, 280 и 380 нм; 1е6 4,29; 4,19; 3,52. в ИК-спектрё (КВг) в области поглощения неассоциированной карбонильной группы имеются характерные полосы поглощения 1758 и 1718 см . В ЯМР-спектре свободного основания, снятом в дейтеропиридине, имеются следующие характерные сигналы,5, м.д.: N(CHj)2 2,46, СН 5,40; 6,10; НСО П р и м е р 2. Получение 6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-окситетрациклина (метациклина, 16). А. К раствору 2 г 11a-xлop-6-дeмeтил-6-дeзoкcи-6-мeтилeн-5-фopмилокситетрациклина (II; ) в 40 мп 50%-ного водного метанола при перемешивании добавляют порциями 1,3 г гидросульфита натрия, встряхивают 0,5 ч, затем добавляют 0,14 г активированного угля и встряхивают еще 5 мин. Суспензию фильтруют, осадок промывают 50%-ным водным метанолом. кфильтрату приливают раствор l,52r 5-сульфосалициловой кислоты в 2 мл воды и раствор оставляют на 18 ч „ри 5°С. Кристаллический осадок сульфосалицилата 6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-формилокситетрациклина отфильтройывают, промывают водой, высушивают над (20 мм рт.ст., ) . Получено 1,82 г светло-желтого продукта. При хроматографировании в тонком слое кремниевой кислоты в системе растворителей бензолацетон (4:1) вещество проявляется в виде одного пятна с R 0,6 (обнаружение по свечению в УФ-свете). . Вещество, полученное в виде свободного основания, имеет в УФ-спектре следующие максимумы поглощения в смеси 0,01 н. НС1 и метанола (9:1) : Я мдкс 239, 270 (перегиб), 340 нм; Ige4,37; 4,11. , . в ЯМР-спектре свободного основа:, снятом в дейтеропиридине, имеются следующие характерные сигналы, S, М.Д.: N(CH,),j, 2,44; СН, 5,40; 6,10, НСО 8,2.

1. Способ получения 6-дезокси- производного 5-окситетрациклина общей формулы I^^ОНК(СН.з),СОШ-он огде E.^ - метильная группа; - R - водород; R^ и R^ вместе -метиленовая группа, хлорированием 5-ркситетрациклина, дегидратацией :образующегося 6.12-• _-«»»»*:.™.-*&«5^-гемикеталя 11а-хлор-5-окситвтрацик- лина и последующим восстановлением продукта реакции, отличающийся тем, что, с целью повьше- .ния выхода конечного продукта и упро-- щения процесса, дегидратацию 6,12- -гемикеталя проводят с использованием хлорангидридов сильных минеральных кислот в среде карбоновых кислот, продукт дегидратации общей формулыП• СНг OR К(СНз)2 "I i ,ОНС!.. .. 'CONH2 ОН 00 огде R - ацильная группа. Превращают в целевой продукт путем дехлорирования или гидрирования над дезактивированным катализатором и последующего гидролиза ацильной rpynnbiv2.Способ по'П. 1, отлича ю- . щ и и с я тем, что в качестве карбо—новой кислоты используют муравьиную кислоту.3.Способ по п. 1, о т л и ч а ю- щ и и с я тем, что гидролиз ацильной группы проводят концентрированными минеральными кислотами пРи темпера^ туре от -5 до +5°С.4.Способ по пп. 1 и 2, о т л и- чающийся тем, что гидролиз.ацильной группы осуществляют разбавленной соляной кислотой.5.Способ по пп. 1 и 2, о т л и- чающийся тем, что гидролиз ацильной группы осуществляют одновременно с дехлорированием продукта дегидрата:ции общей формулы II в разбавленной соляной кислоте.i(Л^ <|СП00 4^ UD