Способ получения 6-дезокситетрациклинов или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07C103/19 

Изобретение относится к усовершен етВованноиу способу получения 6-де- . зокситетрациклинов, обладающих ценны ми антибиотическими свойствами, Известен способ получения 6-цезокситетрациклинов гидрированием в присутствии каталитических количест родия 6-дезокси-б-диметил-6-метилентетрациклинов общей Формулы СИ, R „ М(СНз)г (1) НО О X о о где Ц- водород или оксиг- уппа; X - водород, хлор или фтор. Процесс гидрирования осуществляется в среде органического растворителя при 20-10Р С под давлением водорода от атмосферного до 140000 Н/м l. Однако в таком способе полученная. смесь «(- и jir-6-дезокситетрациклино содержит до 40% биологически менее активного -изомера: /, С целью увеличения выхода -6гиэомера предлагается способ получения 6-дезокситетрациклина, который состоит в том, что процесс гидрирования соединений общей формулы (1) или их, солей ведут в присутствии каталитического количества родия, фосфина общей ,иОЬ, где R. и Я одинаковые или различные - .фенил или фенил, замещенный хлором, низшей алкоксй- или диметиламиногруппой или низшим алкилом; И.ймеет значения Я,| и R, или водород, иигщий алкил; кислоты или хлорида двухвалентного олава. Фосфин используют в колич ве молей на 1 .гь родия, кислоту в количестве 1,Г -2,0 моля на 1 моль основаиия тетрациклина, хлорид олова - И.З расчета 0,1-1,0 моль на 1 моль соли тетрациклина. Восстановление проводят в среде растворителя или смеси растворителей, инертных в условиях реакции/ при 20100®С, предпочтительно при 70-95С. Металлический родий, применяемый в качестве катализатора, предпочтительно используют на носителе. Скорость гидрирования соединений общей формулы (X) или их солей и выход Л-6-дезокситетрациклинов повышаются в присутствии кислоты, преимущественно t -толуолi60сульфокислоты (ПТСК) или хлористоводородной, взятой в количестве 1,12,0 моль на I моль основания тетрациклина, или хлорида двухвалентного олова. При использовании в качестве исходных продуктов солей соединений общей формулы (X) где X - фтор,или хлор, первоначально дегалоидируют 11а-галоидпроизводное в присутствии каталитического количества родия при 20-60®С давлении водорода от атмосферного до 140000 Н/м2- с последующим гидрированием реакционной смеси в присутствии дополнительного количества родия и 210 молей фосфина в расчете на 1 моль родия. Пример 1.В бутыль Парра загружают 5%-ный родий на угле (2,88 г 50% увлажненного материала),трифенйлфосфин (0,55 г) и Н -мегил-2-пирролидон (10 мл). Смесь взбалтывают 0,5 ч при под давлением азота, 0,7 кг/см, затем шприцем вводят хлор гидрат 6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-окситетрациклнна а (3,70 г) и хлори тое олово (0,329 г) в-К-метил-2-пирг ролидоне (N-МП) (40 мл) . . Бутыль наполняют водородом под давлением ;3,5 кг/см - и взбалтьшают 18 ч при 7ОС. Тонкослойная хроматография (тех) смеси покаэьшает, что образуется 96% .- и 4% .-б-дезокси-5-окситетрациклина. Пример 2. В бутыль- Парра загружают 5%-НЫЙ родий на угле (0,572 г 50% влажного материала), твифенилфосфин (0,113 г) и 1,26 мл концентрированной соляной кислоты, добавляют раствор хлоргидрата б-деметил-6-дезокси-б-метилен-б-окситетрациклина (3,39) в метаноле (35 мл), содержащего 7,0 ммоля ПТСК. Бутыль заполняют водородом под давлением 3,5 кг/с и взбалтывают 20 ч. ТСХ смеси по зывает преимущественное содержание рС-6-деэокси-5-окситетрациклина и н личие следов )-эпимера. ПримерЗ.В автоклав из нержавеющей стали загружают 5%-ный родий на угле (2,88 г; 50% влаги), три-(4-хлорфенил)-фосфин (0,76 г) и 6 де метил-6-дезокси-6-метилен-5-окситетра циклин (33,9 г) в 360 мл метанола, со держащего 70,0 ммоля ПТСК. В смесь по дают газообразный водород под давлени ем 14,06 кг/см доводят температуру д и иеремаиивают 17 ч. Анализ смес показывает присутствие 61% с -б-дезокси-5-окситетрациклина и 1,6% -эпи мера. И смесь добавляют 340 мл 10%-но го водного раствора 5 - сульфосалициловой кислоты и выделяют сульфосали цилат -6-дезокси-5-окситетрациклина Пример 4. в бутыль Парра за гружают SiHJiia родий на угле (2,88 г 50% влажноге материала) и три-(4-хло фенил)-фосфин (0,76 г) в 13 мл метаола. Смесь взбалтывают 0,5 ч при 2 с в атмосфере азота, после чего обавляют раствор 3,39 г хлоргидрата -дезокси-6-деметил-6-метилен-5окситетрациклина в 37 мл метанола, одержащего 0,7 ммоляПТСК. Бутыль аполняют водородом под давлением ,5 кг/см и взбалтывают 18 ч при . Анализ смеси указывает на приутствие 80% оС-6-дезокси-5-оксиетрациклина и 1,5% -эпимера. -6-дезокси-5-окситетрациклин выделяяют с выходом 78% в виде сульфосалиилата, П р и м е р 5. Аналогично примеру гидрируют соли б-деметил-6-дезокси6-метилен-5-окситетрациклина в приутствии фосфина формулы Я (Иг- Ъезультаты приведены в таблице. П р и м а р 6. В бутыль Парра емостью 500 мл вводят TI -толуолсульфонат Па-хлор-б-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-окситетрациклина (5,0 г) 5%-ный родий на угле (100 мг, 50% влажного материала) и метанол (30 мл) Колбу продувают азотом и заполняют водородом под давлением 3,5 кг/см , утыль взбалтывают при комнатной т.емературе в течение ночи. ТСХ смеси оказывает, что основным продуктом является 11а дехлорпроизводное. Смесь, содержащую 11а-дехлорпроизводное, продувают азотом и загружают , дополнительное количество 5%-ного родия на угле (2,.83 г материала с 50% влажностью) и трифенилфосфин (0,55- г). Затем вводят водород под давлением 3,5 кг/см и набалтывают при 75С в течение ночи. Смесь охлаждают, добавляют, метанол (30 мл) и газообразный хлорис- -тый водород 2(моль-экв). Осадок фильтруют и фильтрат разбавляют равным объемом воды. К разбавленному фильтрату добавляют сульфосалициловую кислоту (33 мл 10%-ного водного раствора) и полученный шлам перемеишвают в течение ночи. Сульфосалицилат отфильтровывают и мокрый осадок на фильтре высушивают (3,65 г). Жидкостная хроматография высокого давления (ЖХВД), показывает, что смесь содержит 55,5% ,8% 6 ji-дезокси-5-окситетрациклина и 2% 6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-окситетрациклина. П р и м е р 7. А. В бутыль Парра в атмосфере азота загружают 5%-ный родий на угле (2,88 г материала с влажностью 50%), трифенилфосфин (0,55 г) и N-МП (13 мл) Смесь взбалтывают при 70С 0,5 ч, а затем добавляют хлоргидрат 6-деметил-6-дезокси-6-метилен-б-окснтетрациклина (3,7 г) в N-МП (37 мл). Смесь продувают азотом, вводят водород под . давлением 3,5 кг/см и взбалтывают 16 ч при 70°С. Анализ смеси показывает присутствие 55% оС-, Ь% -б 56-дезокси-5 окситетрациклина и 45% исходного материала. Б. Смесь отфильтровывают и добавляют 5%-ный родий на угле (2,88 г мат риала с влажностью 50%) и трифенилфос фин (0,55 г). Гидрирование в течение 16 ч дает 82% eiC-6-3% ji-6-иэомера и 15 исходного материала. Примере. Методику примера 7 А повторяют, но к исходной загрузке добавляют ПТСК (1,465 г, 7,72 ммоль). Гидрированием в течение 16 ч, как показал анализ, получают 82.% о4.-6-, 2% Ji-6-дезокси-5-окситетрацикли на и 16% исходного материала. Последующее гидрирование аналогично примеру 7 Б дает полное превращение исходного материала и 95%-ный выход оС -6- и 2%-ный выход -6-дезокси-5-окситетрациклина. Пример 9. Аналогично примеру 7 А, но в качестве растворителя используя водный N-МП (1:1), получают 55% с -6-дезокси-5-окситетрациклина и 45% исходного материала. Примерю. Аналогично примеру 7А, но в качестве растворителя исполь зуя смесь N -МП-метанол (1:1), получа ют 80% -6-дезокси-5-окситетрациклина и 20% исходного материала. П РИМ е р 11. Аналогично приме ру 7 А, но к исходной загрузке добавляя 0,68 ммоля эфирата трехфтористого бора, получают 85% в -6-дезокси-5-оксйтетрациклина, 10% исходного материала и 5% продуктов разложения. Пример12. Аналогично примеру 8, но в качестве растворителя используя тетрагидрофуран (ТГФ), через 16 ч получают 76% oi-, 1% .-6-дезокси-5-окситетрациклина и 23% ис ходного материала. П р и м е- р 13. 6-Деметиа-6-дезок си-6-метилентетрациклин гидрируют ан логично примеру 1, получают преимущественно оС-6-изомер. П р и м р р 14. 6-Диметил-6-дезокси-6-метилентетрациклин гидрируют аналогично примеру 3, получают преим щественно « -6-дезокситетрациклин. Пример 15. 11а-Хлор-6-демет -6-дезокси-6-метилентетрациклин гидр руют аналогично примеру 6, получают преимущественно вС-6-дезокситетраци лин. . . Пример16, Методику пример 6 повторяют, но к смеси, содержащей 11а-дехлорпроизводное, не добавляют трифенилфосфин. Анализ смеси показы вает, что соотношением С- к Ь-изо меру превышает 5:1. Пример Ь7. Раствор п-толуолсульфбната 11а-хлор-6-дезокси-6-деметил-6-метилей-5-окситетрациклина(10,0 г) в метаноле (52 мл) вводят в атмосфере азота в бутыль Парра, содержащую 5%-ный родий на угле (0,20 г материала с влажностью 50%). Бутыль продувают азотом, а затем водородом под давлением 3,87 кг/см -. Смесь взбалтывают при 26с 14ч. ТСХ показывает, что смесь содержит Иа-дехлорпроизводное и следы о -6-дезокси-5-окситетрациклина. Давление в бутыли доводят до атмосферного и продува-ют азотЬм. В бутыль nafjpa, содержащую На-дехлорпроизводное, вводят 5%-ный родий на угле (0,429 г материала с влажностью 50%) , трифенилфосфин (0,226 г) и метанол (12 мл). Бутыль продувают водородом, вводят водород под давлением 3,5 кг/см и взбалтывают при 68-72С 8 ч. Смесь охлаждают и подкисляют концентрированной соляной кислотой (11,0 мл) затем фильтруют, осадок промывают метанолом. К фильтрату (100 мл) добавляют сульфосалициловую кислоту, осаждая в,85 г соли.. ЖХВД показывает наличие 59,9% оС-1,33% -6-дезокси-5-окситетрациклина и 0,8% 6-дезокси-6-деметил-6-метилен-5-окситетраЦИКлина. П р и м е р 18. Смесь ГУ -толуолсульфоната 11а-хлор-6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-окситетрациклина(2,97 г), метанола (30 мл), воды (4 мл) и трифенилфосфина (1,205 г) взбалтывают 3 ч в бутыли Парра в атмосфере азота при комнатной температуре . В бутыль, содержащую 11а-дехлорпроизводное, после продувки азотом загружают 5%-ный родий на угле (1,69 г, содержание влаги 50%) и трифенилфосфин (0,32 г, 1,23 ммоль). Вводят водород под давлением 3,5 кг/см и взбалтывают смесь при 75С в течение ночи. Смесь охлаждают, добавляют метанол (30 мл) и газообразный хлористый водород (2 моль-экв). Шлам фильтруют, фильтрат разбавляют равньм объемом воды, добавляют сульфосалициловую кислоту (33 мл 10%-ного водного раствора) и перемешивают в течение ночи. Соль сульфосалициловой кислоты отфильтровывают и мокрый осадок на фильтре высушивают. Основным продуктом реакции является с -6-дезокси-5-окситетрациклин. Формула изобретения 1. Способ получения б-деэокситетрациклинов или их солей путем гидрирования в реакционноинертной среде соединения тетрациклина общей формул где R- водород или оксигруппа; Х- водород, хлор или фтор или его соли в присутствии каталит ческого количества металлического ро дия при 20-100 С под давлением водо рода от атмосферного до 140000 Н/м 0т л и ч а ю щ и и с я тем, что, с целью увеличения выхода -изомера реакцию ведут в присутствии фосфина общей формулы К.ЛКг)РЯ5 , где Я, и Неодинаковые или различные - фенил или фенил, замещенный хлором, низшей алкокси-, диметиламиногруппой или низшим алкилом; Т имеет значения R и водо род, низший алкил, в количестве 210 молей на 1 моль родия; кислоты, взятой в количестве 1,0-2,6 моля на 1моль основания тетрациклина, или хлорида двухвалентного олова из расчета 0,1-1,0 моля на 1 моль соли тет рациклина ., 2.Способ по п.1, о т л и ч а ю- щ и и с я тем, что, кислоту используют в количестве 1,1-2,0 моля на 1 моль основания тетрациклина. 3.Способ по п.1, о т л и ч а ющ и и с Я тем, что, родий применяют в Форме родий на древесном угле, температура находится в интервале TOSS с, а давление - в .пределах между. атмосферным и 70000 Н/м. 4.Способ по П.1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что в соединении общей формулы, (1) R -оксигруппа. 5.Способ по п,1, от л и ч а ю« и и с я тем, что соединения тетрациклина общей формулы (1), где X - фтор или хлор, или его соли гидрируют предварительно до полной замены атсяла галогена на атом водорода в присутствии каталитического количества родия при ЗО-бО С, давлении водорода от атмосферного до 140000Н/М с последуквдим гидрированием реакционной смеси в присутствии родия и 2-10 молей фосфина в расчете на 1 моль родия. 6.Способ по п,5, отличающий с я тем, что в соединении общей формулы (1) Я -оксигруппа; а Х- хлор. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. StepKens С. R,, В се re boom J. J., Rennard H.H. 6 - tieenytetracycttnes. W. PreparalioTi c-e- &tet-eocheTnts.i:ry and Beactions. - J. amer. сЬетп. Soc, 1963, 85, .