Изобретение относится к способу по лучения новых соединений ряда пираэиноизохинолина, которые могут найти применение в качестве лекарственных препаратов или служить промежуточными продуктами для их синтеза. Известен способ получения насыщенных систем восстановлением двойной связи над катализаторами гидрирования такими как никель Ренея, платина,, палладий {. Цель изобретения - синтез соедине ний, облалающий биологической активностью. Эта цель достигается синтезом про изводных 2-ацил-4-оксо-1,2,3,6,7,11-гексагидро-4Н-пиразино 2,1а -изохино лина общей формулы Т где R - водород; или ал кил С -Cj или метил, замещенный одним или несколькими галоидами, или окси-, алкоксигруппами , ацилом , или ам ногруппой, или алкил- или диалкилами ногруппами, в которых алкил ., или фенилом, фенокси, галоидфенокси, ацетоксифенилом или тиомеркаптогруппой; этенил или-этинил, замещенный фенилом или незамешенный циклоалкил Cj-C, или циклоалкил, замещенный один или несколько раз галоидом, оксн, кето, ацилокси, амино, алкиламино или диалкиламиногруппами, в которых ацил и алкил , ациламиногруппой, где ацил , карбокси или алкоксикарбонилом, где алкил циклоалкенил . этоксикарбонильная группа; или адамантил; или фенил, однократно или многократно замещенный алкилом Cj-C, фтором, хлором, гидрокси, метокси,амино,метил-a 1инo, диметиламиногруппами или нитро, формиламино, ацетиламино, Metоксиацетамино, бензиламино, оксибёнзилиденамино, З-карбокси-4-оксифенилазо- или 1,3-дисульфо-З-фенилпропиламино, карбокси, метилтио, цианогруппой, трифторметилом и/или метоксикарбонилом; или нафтил; или незамещенный насыщенный или ненасыщенный моно или бициклический 5- или 6-членный rejepo циклический радикал,содержащий 1-2 атома азота, атом кислорода и/или атом серы или группы N0,- SO, SOj; или гетероциклический остаток, конденсиро ванный с бензольным кольцом; или гетероциклический остаток, замешенный оксигруппой, метилом, этилом, хлором бромом, амино, формильной и/или нитрогруппой, или их солей, или оптических изоме ров, заключающийся в том, что соединения общей формулы П обрабатывают восстановителем над катализаторами гидрирования и целевые продукты выделяют в виде свободного основания ил.; в виде солей, или в виде оптических изомеров, С целью получения соединений формулы Г гидрирование соединений форму лы проводят над никелем Ренея в присутствии палладия на угле, двуоки си платины или тонкодисперсной плати ны 6 органическом растворителе, например метаноле, этилацетате, диокса не, тетрагидрофуране или гексане, при температуре 0 100°С и давлении 1-200 атм. С целью получения при восстановле нии преимущественно одного антипода общей формулы I проводят асимметриче кое гидрирование над катализатором, полученным взаимодействием никеля Ре нея с водными растворами оптически активных окси- или аминокислот, напр мер винной, лимонной кислот или апанина, изолейцина, лизина, фенилалани на, валиЕ5а или лейцина. Кроме того, для асимметрического гидрирования применяют также катализ торы на основе тяжелых металлов, которые нанесены на природные или синт тические полимеры, например палладий или платину на шелке или на специаль но приготовленных носителях из силикагеля или полиаминокислот. Реакцию проводят предпочтительно при 20-50°С и давлении 1-3 атм. В случае, когда соединение формулы Г выделяют в виде физиологически малоактивного антипода, его переводя в .соединение формулы П дегидрировани ei при действии таких дегидрирующих агентов как сера, селен, хлоранил, полученное соединение формулы ц путем асимметрического гидрирован превращают в более активный антипод формулы 1 или после восстановления в деляют соединение формулы I в виде более биологически активного рацемата. В последнем случае восстановлени соответствующих производных 2-ацил-4-ОКСО-2,3,6,7-тетрагидро-4Н-пирази но 2,1а -мзохинолина проводят двуокисью платины в среде диоксана, или палладия на угле в тетрагидрофуране. ли в присутствии тонкодисперсной платины в гексане. Целевые продукты выделяют в виде основания или солей с минеральными или органическими кислотами. В качестве минеральных кислот применяют хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную или серную, азотную,сульфаминовую, фосфорные кислоты, например ортофосфорную, В качестве органических кислот используются муравьиная, уксусная, пропионовая, масляная, пивалиновая, диэтилуксусная, щавелевая, малоновая, янтарная, пимелиновая, фумаровая, малеиновая, лимонная, глюконовая, молочная, винная, яблочная, бензойная, салициловая, фенилпропионовая, аскорбиновая, изоникотиновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, 2-оксиэтансульфоновая кислоты, п-толуолсульфо-, нафталинмоно- или дисульфокисло- . ты (например, нафталин-1- или 2-сульфокислоты или нафталин-1,5- или 2,6-дисульфокислоты), Соединения I , имеющие свободную карбоксильную или сульфогруппу, могут быть выделены в виде их солей с металлами, таких как соли натрия, ка, ЛИЯ, магния, кальция и аммония, или в виде аммониевых солей, таких как , диметил- и диэтиламмоний, циклргексиламмоний, дициклогексиламмоний, алкилили арилзамещенные соли пиперазиния, а также соли К,Ы-дибензилэтилендиаммони я. Основные соединения формулы 2 выделяют из их солей с кислотами путем обработки основаниями, например гидроокисью натрия или калия, карбонатом натрия или калия; кислые соединения формулы i из их солей с металлами или aMivioHMeM выделяют обработкой кислотами, например разбавленными: соляной или серной. Соединения X/ которые содержат первичную, вторичную или третичную аминогруппы, обработкой алкилирующими средствами, например метилйодидом, диметилсульфатом или этиленгалогенидами, превращают, если необходимо, в четвертичные а имониевые соли, Если соединение Т получают в виде рацемата, по необходимости его разделяют на антиподы обычными приемами, предпочтительно химическими методами, , В нижеприведенных примерах произ Бодные 4-оксо-1,2, 3j6,,7, llb-гексагидро-4Н-пиразино .(2, 1а -изохинолина; обозначаются сокращенно, ГПИ, Пример. 1, (-)-2-(4-Фторбензоил)-4-ОКСО-1,2,3,6,7,11Ь-гексагидро-4Н-пйразино(2,1а)-изохинолин, 15 г никель-алюминиевого сплава (1:1) порциями при перемещивании вносят в течение 5 мин в 200 мл 20%-ного раствора гидроокиси натрия и выдерживают 45 мин при , Полученный осадок отстаивают, декантируют, промывают водой и добавля ют 1000 МП 1%-ного раствора (-)-винной кислоты, затем устанавливают рЯ с помощью 1н. раствора едкого , нагревают, встряхивая, 90 мин пр 80°С декантируют, промывают водой и метанолом. Таким образом полученный катализа тор (-)-винная кислота - никель Ране вносят в раствор 322 мг 2-(4-фторбен зоил)-4-ОКСО-2,3,6,7-тетрагидро-4Н-пиразино/2,1а/-изохинолина в 40 мл метанола и гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре. Ка тализатор удаляют фильтрованием, рас .воритель отгоняют и получают (-)-2-(4-фторбензоил)-ГПИ 23%-ной оптичес кой чистоты; т. пл. igO-igB C ot -7,5 Выход 81%. Исходный 2-(4-фторбензоил)-4-оксо -2,3,6,7-тетрагидро-2Н-пиразино/2,1а -изохинолин получают следующим путем 32,4 г 2-(4-фторбензоил)-4-оксо-1,2,3,6/7,11Ь-гексагидро-4Н-пиразин /2, 1а/-изохинЬлина и 3,2 г серы нагр вают 2 ч при 180°С, Реакционную смес хроматографируют на силикагеле при и пользовании хлороформа в качестве элЕдирующего средства„ В результате п лучают чистый 2-(4-фторбензоил)-4-ок СО-2-, 3,6,7, -тетрагидро-4Н- пиразино-/2,1а/-изохинолин. Наряду с этим получают смесь, в которой содержится 2 - (4-фторбензоил-4-оксо-1 ,2,3,6,7, 11Ь -гексагидро/2,1 а/-изохинолин, 2-(4-фтopбeнзoил)-4-оксо-2 , 3 , 6 , 7-тетрагидро-4Н-пиразино/2,1а/-изохинолин, т.пл. 134-135С, Аналогично oпиcaнкo /iy из 2-циклогексилкарбонил-4-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-4Н-пиразино/2,1а/-изохинолина получают (-) -2-циклогексилкарбонилГПИ 20%-ной оптической чистоты, т.пл 132-127С, сэС -29,3 , Аналогично описанно. в примере 1 322 мг 2-{ 4-фторбензоил)-4-ОКСО-2 , 3, 6,7-тетрагидро-4Н-пиразино/2,1а/-изохинолина растворяют в 40 мл мета нола и гидрируют в присутствии 300 м никеля Ренея. Получают рацемический 2-(4-фторбензоил)-ГПИf т.пл, 181182°С. Выход 86%. Аналогично из 2-циклогексилкарбоНИЛ-4-ОКСО-2,3,6,7-тетрагидро-4Н-пиразино/2 , 1а/-изохинолина получают 2циклогексилкарбонил-ГПИ, т.пл. 136138°С. Аналогично с помощью соответствующих хлорангидридов карбоновых кислот получают с выходом 60-80% следующие соединения: 2-ацетил-гпи, т.пл. 139°С; 2-изобу тирил-ГПИ, т.пл. 120°С; 2-(2-метилбутирил)-ГПИ, т.пл. 95-96 0; 2-триметил адетил-ГПИ, т.пл. 2-(2-этил-н-бутирил)-ГПИ, т.пл. l2lC; 2-(3,3-диметил-н-бутирил)-ГПИ, т.пл. 2-гептаноил-ГПИ, т.пл, 90-91°С; 2- { 2,2-дкметилвалерил)-ГПИ, т.пл. 129°С; 2(2-н-бутилТексаноил)-ГПИ, т.пл, 96С; 2-гексадеканоил-ГПИ, т.пл, 101-102С; 2-дихлорацетил-ГПЙ т.пл. 151-152 С 2-трихлорацетил-ГПИ, т.пл. 184-185°С; 2-трис- x.пopмeтил)-ацетил-ГПИ, т.пл, 133-135С; 2-(2-метоксиацетил)-ГПИ, т.пл. 135С; 2-(2-фенилацетил)-ГПИ, т„пл, 123124°С; 2-(2-ацетокси-2-фенилацетил)-ГПИ, т.пл, 101-102°С; 2-(4-хлорфеноксиацетил)-ГПИ, т.пл. 159-160 С; 2-(тиенил-2-меркаптоацетил)-ГПИ, т.пл. 89-90°С; 2-циннамоил-ГПИ, т.пл. 152°С 2-фенилпропионил-ГПИ, т.пл. 155С; 2-феноксикарбонил-ГПИ, т , п.п „ 136137°С; 2-этоксиаллил-ГПИ, т.пл, 126С; 2-цикло2тропилкарбонил-ГПИ, т.пл. 148°С; 2-циклобутилкарбонил-ГПИ, т.пл. 154155 2-циклопентилкарбонил-ГПИ; т.пл. 127°С; 2-циклогексилкарбонил-ГПИ. т.пл. 136-138С; 2-(З-циклогекг сенилкарбонил)-ГПИ,т.пл.126°С;2-(4-кетоциклогексилкарбонил)-ГПИ, т.пл. 154С; 2-циклогептилкарбонил-ГПИ, т.пл. 2-(циклооктилкарбонил)-ГПИ, т.пл. 109 °С; 2-циклоундецилкарбонил-ГПИ, т.пл. 150-151°С; 2-{аламантилкарбонил)-ГПИ, т.пл. 159-160С; 2-(3-метилбензоил)-ГПИ, т.пл. 124С; 2-{4-метилбензоил)-ГПИ, т.пл. 183-184 Cj 2-(4-трет-бутилбензоил)-ГПИ, т.пл « 2-(2-фторбенэоил)-ГПИ, т.пл. 129°С; 2- (3;-фторбензоил)-ГПИ, т.пл. 164-166°С; 2-(3-хлорбензоил)-ГПИ, т.пл„ 181-182°С; 2-(4-хлорбензоил)ГПИ, т.пл. 214-215°С; 2-(3,5-дихлорбензоил)-ГПИ, т.пл„ 165-166°С; 2-(2, 3,4,5,6-пентафторбензоил)-ГПИ, т.пл. 156°С; 2-(3-оксибензоил)-ГПИ, т.пл. 153°С; 2-(4-оксибензоил)-ГПИ, т.пл, 243-245°С; 2-{3,5-диоксибензоил)-ГПИ, т.пл„ 250-254°С (разложение); 2-(4-метоксибензоил)-ГПИ, т.пл. 204-205 0; 2- { 4-диметила№- нобензоил) -ГПИ, т с пл 225-226°С; 2-( З-формакй-шобензоил) -ГПИ, ТсПЛ. 176°С; 2-(4-формамядобензоил)-ГПИ, т, пл. 207-208С; 2-(4-aцeтa дадoбeнзoил)-ГПИ, т.пл. 24724 8°С; 2-(4-метилмеркаптобеизоил) - -ГПИ, т.пл. 195°С; 2-(2-нитробензоил)-ГПИ, т.пл. 188-189°С; 2-(3-нитробензоил)-ГПИ, т.пл. 172С; 2-(4-нитробенЗОИл)-ГПИ, т.пл. 212-213°С; 2-(3,4-динитробензоил)-ГПИ, т.пл. 219°С; 2-(3,5-динитробензоил)-ГПИ, т.пл. 251252°С; 2-(3-трифторметилбензоил)-ГПИ, .пл. 148-149 С; 2-(4-цианбензоил)-ГПИ, т.пл. 214-215°С; 2-(4-метокси-/ карбонилбензоил)-ГПИ, т.пл. 2-(2-хлор-4-нитробензоил)-ГПИ, т.пл, 176-177°С; 2-(4-хлор-З-нитробензоил)-ГПИ, т.пл. 192-194°С; 2-С2-ОКСИ-5хлорбензоил)-ГПИ, т.пл. 180°С; 2-нафил-1-карбонил-ГПИ, т.пл. 135°С; 2нафтил-2-карбонил-ГПИ, т.пл. .l78°C; -(пиррил-2-карбонил)-ГПИ т.пл.174 С; -(тиенил-2-карбонил)-Г-ПИ, т. пл. 132133 С; 2-(тиенил-3-карбонил)-ГПИ, т.пл. 142-143°С; 2-(5-нитротиенил-2-карбонил)-ГПИ, т.пл. 172-173 С; 2-{5-метилтиенил-2-карбонил)-ГПИ, т.п 134-136 с 2-(фурил-2-карбонил)-ГПИ т. пл. 120°С;2-(5-бpoмфypил-2-кapбoнил)-ГПИ, т.пл. 209°С; 2-(5-нитрофурил-2-карбонил)-ГПИ, т.пл. 182°С; 2-(индолил-5-карбонил)-ГПИ, т.пл. 235°С; 2-(5-метилпираз6лил-3-карбонил)-ГПН, т.пл. 2-С2 ,4-димeти тиaзoлил-5-кapбoнил)-ГПИ, т.пл. 1о2 163°С; 2-(5-метилиэоксаэолил-З-карб нил)-ГПИ, т.пл. 173-174°С 2-пиколи ил-ГПИ, гидробромид, Т.П.П. 163- С; 2 -(4-хлсрникотиноил)-ГПИ, т.пл. 158 2-(изоникотиноил)-ГПИ, т.пл. 140141 С; 2-(2,6-дихлоризоникотиноил)-ГПИ, т.пл. 207-208°С; 2-(хинолил 2 -карбонил)-ГПИ, т.пл. 198-200С; 2-(изохинолил-1-карбонил)-ГПИ, т.пл. 157С; 2-(пиразинил-2-карбонил)-ГПИ т.пл. 153-154С; 2-(4-мeтил-пипepaзи нил-l-кapбoнил) -ГПИ, гидрохлорид, т.пл. 290°С; 2-{1-метил-1,2,5,6-тетр гидропиридил-3-карбонил)-ГПИ, гидрохлорид, т. пл. 211°С; 2-(1-формилпип ридил-4-карбонил)-ГПИ, т.лл. 2-(тетрагидропиранил-4-карбонил)-ГПИ т.пл. 172°С;.2-(хромон-2-карбонил)-ГПИ, т.пл. 155-156°С; 2-{тетрагидро тиопиранил-4-карбонил)-ГПИ, т.пл. 168°С; 2-(2,1,З-бензотиадиазолил-5-к рбонил)-ГПИ, т.пл. 144С; {+)-2-ацетил-ГПИ, т.пл. 175-176°С (-)-2-ацетил-ГПИ, т.пл. 177 178С; (+)-2-циклогексилкарбонил-ГПИ, т.пл. lOB-llO C, оС -f 145,20; (-) -2-циклогексилкар1бонил-ГПИ, т.пл. 107-108С, оЧ -146, 9°; (+)-2-(4-метилбензоил)-ГПИ, т.пл 180-181°С, оЦ +29, (-)-2-(4-метилбензоил-)-ГПИ, т.пл 181-182 С, оС -28,5°; . {+)-2-{4-трет-бутилбензоил)-ГПИ, т.пл. 181-182°С, oQ +21,5°; (-)-2-(4-трет-бутилбензоил)-ГПИ, т.пл. 1б8-169°С, с -20,5-; (+)-2-(2-фторбензоил)-ГПИ, т.пл. . ISS-lSe C, oL +49,1°; ()-2-(2-фторбензоил)-ГПИ, т.пл. 159-16100, оС -49,9°; (+)-2-(3-фторбензоил)-ГПИ, т.пл. 156-158°С (спекание при 148°), W +40, (-)-2-(3-фторбензоил)-ГПИ, т.пл. , од -41,6 ; . (+)-2-(4-фторбензоил)-ГПИ, т.пл. 200-201С, оС . +33, (-)-2-(4-фторбензоил)-ГПИ, т. пл 202-203С, lod -32,6°; ( + )-2-(4-хлорбензоил)-ГПИ, т. пл 231-232С, К +20, (-)-2-(4-хлорбензоил)-ГПИ, т.пл. 233-234С, oQ -20, (+)-2-(4-метоксибензоил)-ГПИ, т.п 215% +19, (-)-2-(4-метоксибензоил)-ГПИ,т. тщ 2l6°Cf esQ +18, (+)-2-(4-формамидобензоил)-ГПИ, Т.пл. 193°С, оС +8, (-)-2-(4-формамидобензоил)-ГПИ, т.пл. 193С, оС -8, (+)-2-(3-нитробензоил)-ГПИ, т.пл. 139С, оЦ +2,9из (-)-основания; (-)-2-(3-нитробензоил)-ГПИ, т.пл. , оУ -2,9 из ( + )-основания; (+)-2-(4-нитробензоил)-ГПИ, т.пл. 223-224«С, од +18, (-)-2-(4-нитробензоил)-ГПИ, т.пл. 223-224«С, ot -21,4; ( + )-2-никотиноил-ГПИ, .т.пл. сС +25,5°; , (-)-2-никотиноил-ГПИ, т.пл. , -28, 2-(4-аминобензоил)-ГПИ, т.пл. 212213 0, гидрохлорид, т.пл. 165-166 0 (основание); цис-2-(4-аминоциклогексилкарбонил)-ГПИ (аморфный), ИК: 3500, 3300 и 1645 см ; транс-2-(4-аминоциклогексилкарбоНил)-ГПИ, т.пл. 284°С; 2-(2-аминобензоил)-ГПИ, гидробромид, т.пл. 279-280с; . 2-(3-аминобензоил)-ГПИ, т.пл. 161162С; (+)-2-(3-аминобензоил)-ГПИ, т.пл. 1б4-165°С, o(J +35,90(из (-)-нитроантиподов); . (-)-2-(3-аминобензоил)-ГПИ, т.пл. 164-165 0, оС -36,5° (из ( + )-нитроантиподов); ( + )-2-(4-аминобензоил)-ГПИ, .т.пл. 23l7-232°C, с +23, гидробромид: т.пл. (разложение); изотионат: т .пл. 200-210°С, сзС +16, (-)-2-(4-аминобензоил)-ГПИ, т.пл. 231-232°С, ot -23,0 ; гидробромид: т.пл. 205°С (разложение); изотионат: т.пл. 200-210 °С, оС -16, 2-(3,4-диаминобензоил)-ГПИ, т.пл. 143°С; 2-(3,5-диаминобензоил)-ГПИ, т.пл. 235-236 0; 2-(2-хлор-4-аминобензоил)-ГПИ, т.пл. 145°С, гидрохлорид, т.пл. 181182°С;2-(З-амино-4-хлорбензоил)-ГПИ, гйдробромид,т.ал. 208-210°С; 2-(4-аминотетрагидротиопиранил-4-карбонил)-ГПИ, т.пл. 157-158 с. Пример 2. Рацемат 2-(4-фторбензоил)-4-оксо-1,2,3,6,7,11Ь-гексагидро-4Н-пиразино/2,1а/-изозйГнолин. По аналогии с описанным в примере, 322 мг 2-(4-фторбензоил)-оксо-2, 3,6,7-тетрагидро-4Н-пиразино/2,1а/-изохинолина гидрируют в 40 мл этилового эфира уксусной кислоты в присут-. ствии 50 мг 5%-чого палладия на угле и получают рацемический 2-(4-фторбензоил) -ГПИ, т.пл. 181-182С, выход 79%. Этот же рацемат получают по аналогии с описанным в примере 1: 322 мг 2-(4-фторбензоил)-4-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-4Н-пиразино/2,1а/-изохинолина гидрируют в 50 мл диоксана в присут966ствии 20 мг двуокиси платины, т.пл. 181-182 с, выход 75%. Рацемат 2-(4-фторбензоил)-ГПИ также получают по аналогии с описанным в примере 1; 322 мг 2-(4-фторбензоил)-4-ОКСО-2,3,6,7-тетрагидро-4Н-пиразино/2,1а/-изохинолина гидрируют в 70 м тетрагидрофурана в присутствии 60 мг 8%-ного палладия на угле, т.пл. 181182С, выход 83%. ; Рацемат 2-(4-фторбензоил)-ГПИ также получают по аналогии с описанным Б примере 1: 322 мг 2-{4-фторбензоил) -4-ОКСО-2,3,6,7-тетрагидро-4Н-пираэино/2,1а/-изохинолина гидрируют в 100 мл нормального гексана в присутствии 25 мг тонкодисперсной платины, т.пл. 181-182С, выход 81%. Формула изобретения Способ получения производных 2-ацил-4-оксопиразиноизохинолина общей формулы где R - водород; или алкил ил метил, замененный одним или несколькиви галоидами, или окси-, алкоксигруппами , ацилом , или аминогруппой, или алкил- или диалкил аминогруппами, в которых алкил фенилом, фенокси,галоидфенокси,ацетоксифенилом или тиомеркаптогруппой;Г этенил или этинил, замещенный фенилом; или незамещенный циклоалкил или циклоалкил, замещенный один или несколько раз галоидом, окси, кето, ацилокси, амино, алкиламин или диалкиламиногруппами, в которых ацил и алкил , аци л амин о группой где ацил С Cg/ карбокси или алкоксикарбонилом, где алкил С( циклоалкенил или фенокси; или - токсикарбонильная группа; или адамант1тл; фенил, однократно или многократно замещенный алкилом С,-С, фтором, хлором, гидрокси, метокси, амино,метиламино или диметиламиногруппами,нит-тро, формиламино, ацетиламино, метоксиацетамидо, бензиламино, оксибензилиденамино, 3-карбокси-4-оксифенилазо- или 1,3-дисульфо-З-фенилпропиламино, карбокси, метилтио, цианогруппой, трифторметилом и/или метоксикарбонилом; или нафтил ; или незамещенный насыщенный или ненасыщенный моно или бициклический 5- или 6-членный гетероциклический радикал, содержащий 1-2 атома азота, атом кислорода и/или атом серы или группы NO, SO или SO2; или гетероциклический остаток, конденсированный с бензольным кольцом; или гетероциклический остаток, замещенный оксигруппой, метилом, этилом, хлором, бромом, амино, формильной и/или нитрогруппой, или их солей, или их оптических изомеров, отличающийся тем, что соединение общей формулы II подвергают восстановлению в присутст- . ВИИ катализаторов гидрирования и целевой продукт выделяют в виде свободного основания или соли или в виде оптического изомера. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе ..U. u ubtine . CcatoEytic Hydrcgenation Moceet DeKker, N-y, 1965, с 4,5,18.
