Способ получения (1,2)-анеллированных 1,4-бензодиазепинов или их оптических изомеров или кислотно-аддитивных солей Советский патент 1987 года по МПК C07D487/04 A61K31/5513 C07D513/04 

Изобретение относится к способу получения новых (1,2)-аннеллирован- ных 1,4-бензодиаэепинов общей формулы

где X - кислород, сера или группа

N-R,

где R4 водород, С -С -алкил, замещенный на конце метоксигруп- пой или гидроксилом алкил, Cj-Cj-алкенил или цик лопропилметил;

R - водород, С -С -алкил, галоид, ,-алкоксил или нитрогруппа;

R - водород, С -С -алкил или С -Сj-алкоксигруппа, или R и Rj присоединены к соседним атомам углерода и означают вместе метилендиоксигруппу

Rj означает одну из групп а,.Ь, с, если X - иминогруппа N - R, или если X - атом кислорода или тгеры, RJ означает группу Ь:

-0 или -jj) ° Ь I, с

где R - водород, С -С -алкил или хлор;

R - водород или бром;

R - С -Су-алкил;

п - О или, если RJ- группа а ил Ь, также I;

их оптических изомеров или солей при соединения кислот, обладающих нейролептической активностью.

Цель изобретения - способ получения новых (1,2)-анеллированных 1,4- бензодиазепинов, обладающих иным спе тром биологических свойств, чем известные структурные аналоги.

Структуры новых соединений I подтверждены спектроскопическими исследованиями (ЯМР-спектр). В ИК-спектре определяется -полоса в области 1600-1630 см-.

Пример 1. 1,2,4,4a-Teтpaгидpo 9-xлop-7- (3-тиенил)-5Н-(1,4)-оксази- но(4,3-а)-(1,4)-бензодиазепин.

А. Раствор 92 г (2-метоксиэтил- N (4-хлорфенил)-2-окси-1,3-диамино- проп ана и 40 г тризтиламина в 600 мл метиленхлорида при комнатной темпера

10

g -

jo

;

25

30

35

40

45

gg

gg

431

туре по каплям смешивают с раствором 52 г тиофен-3-карбо)1иг1хлорида п 200 мл метиленхлори/;а и реакционную смесь оставляют реагировать в течение 15 ч. После обработки реакционной смеси смесь кристаллизуют иг изопропанола. Получают 118 г (3-тиенилкарбонил)- К2-(2-метоксиэтил)- Nj-(4-хлорфенил)- 2-окси-1,3-диаминопропана, т.пл,141- 142 С.

Б. 10 г полученного соединения сме- щивают с 10 мл окситрихлорида фосфора и оставляют реагировать на масляной бане при 120 С в течение 16 ч. Реакционную смесь после этого разбавляют хлороформом, затем смешивают с льдом и далее - с водным раствором гид- роксида натрия. После обработки органической фазы сырой продукт кристаллизуют из эфира. Получают 8 г 7- хлор- 1- ((Э-хлорэтил) -2-хлорметил-5- (3-тиенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензо- диазепина, т.пл. 115-116 С.

В. Раствор 11 г 7-хлор-1-(|13-хлор- этил)-2-хлорметил-5-(3-тиенил)-2,3- дигидро-lH-l,4-бензодиазепина в 60 мл диоксана и 160 мл 4,5%-ного раствора гидроксида натрия кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. После удаления растворителя в вакууме реакционный продукт выделяют из хлороформа и затем хроматографируют на окиси алюминия в стадии активности II с помощью метиленхлорида. После удаления метиленхлорида.получают 6,5 г 1,2,4,4а-тетрагидро-9-хлор-7- (3-тиенил)-5Н-(1,4)-оксазино(4 ,3-а)- (I,4)-бензодиазепина в виде масла, который путем взаимодействия со спиртовым раствором хлористого водорода переводят в гидрохлорид, кристаллизуют из изопропанола в виде гидрохлорида 0,3 HjO, т.пл. 207-212 С.

Прим ер 2. 1,2,3,4,4а -Гекса- гидро-З-метнл-7-(2-тиенил)-пиразиио (1 ,2-а)-1,4)-бензодиазепин.

А. 170 г (2-этoкcиэтил) НИЛ-2-ОКСИ-1,3-диаминопропана в присутствии 89 г триэтиламина в 800 мл хлороформа вводят во взаимодействие с 118,7 г тиофен-2-карбонилхлорида. После обработки реакционной смеси продукт реакции кристаллизуют из изопропанола. Получают 190 г (2-тие- нилкарбонил)-Ы -(2-oкcиэтил) нил-2-oкcи-l ,3-диаминопропана, т .пл. 141--142°С.

Б. 60 г полученного амидного соединения в 70 мл оксидтрихлорида фосфора оставляют реагировать в течение 2 ч на масляной бане при температуре бани 140°С. Затем реакционную смесь последовательно обрабатывают льдом и раствором гидроксида натрия и продукт реакции выделяют из хлороформа. Получают 51,0 г маслянистой смеси примерно из 90% 1-(/з-хлорэтил)-2-хлорметил- 5(2-тиенил)-2,3-дигидро-1Н-1,А-бен- зодиазепина и примерно 10% 1-(/}-хлор- этил)-3-хлор-6-(2-тиенил)-1,2,3,4-те- трагидро-1,5-бензодиазоцина, которую вводят во взаимодействия далее без всякой очистки.

В. 20 г полученной смеси в 300 мл метанола вместе с 20 г метиламина оставляют реагировать в течение 14 ч при 95 С в автоклаве. Затем реакционную смесь обрабатывают как обычно, реакционный продукт очищают путем хроматографии на окиси алюминия стадии активности II с помощью смеси метилен хлорид - хлороформ и затем кристаллизуют из эфира. Получают 12,8 г 1,2 3,4,4а-5-гексагидро-3-метил-7-(2-тие- нил)-пиразине(1,2-а)-(1,4)-бензоди- азепина, т.пл. 12А-125 С.

П р и м е р 3. 1 ,2,3,4,4а,5-Гекса- гидро-9-хлор-3-метил-7-(2-фурил)-пира зино(1,2-а)-(1,4)-бензодиазепин-6-ок- сид.

А. 118,3 г (2-метоксизтил) (4-хлсрфенил)-2-окси-1,3-диаминопропана в 1000 мл хлороформа в присутствии 51,0 г тризтиламина вводят во взаимодействие с 61,0 г фуран-2-карбонш

хлорида. После обработки реакционного „ 150 мл метанола вводят во взаимодействие с 12 г метиламина при в автоклаве в течение 14 ч. После обработки реакционной смеси полученный сырой продукт очищают путем хромато- с графии на окиси алюминия стадии активности II с помощью смеси метилен- хлорид - хлороформ и кристаллизуют из изопропанола. Получают 7,3 г 1,2, 3,4,4а,5-гексагидро-9-хлор-3-метилраствора продукт реакции кристаллизуют из изопропанола. Получают 147 г N - (2-фурилкарбонил) (2-метокси- этил)(4-хлорфенил -2-окси-1 , 5-ди- аминопропана, т.пл. 121-123°С.

Б. 146 г указанного выше амида в 150мл оксидтрихлорида фосфора нагревают на масляной бане в течение 4 ч при температуре бани 120°С, затем реакционную смесь последовательно обрабатывают льдом и водным раствором гидроксида натрия и обрабатывают как обычно. Продукт реакции выделяют из хлороформа. Получают 106,5 г маслянистой смеси 7-хлор-1-(р-хлорэтил)-2-хлорме- тил-5-(2-фурил)-2,3-дигидро-1Н-1,4- бензодиазепина и 3,8-дихлор-1-(р-хлор- этил) -6- (2-фурил)-1,2,3,4-тетрагидро- 1,5-бензодиазоцина.

50

7-(2-фурил)-пиразино{1,2-а)- (l,4-)- бензодиазепин-6-оксида, т.пл.202- 204°С.

П р и м е р 4. 1,2,3,4,4а,5-Гекса- гидро-9-хлор-3-метил-7-(2-фурил)-пи- разино(1,2-а)-(1,4)-бензодиазепин.

3,4 г 7-хлор-1-(, Ь-xлopэтил)-2-xлop мeтил-5- (2-фурил)-2,3-ДИГ1ЗДРО-1Н- (I ,4)бензодиазепина в 100 мл метанола вводят во взаимодействие с 0,8 г

При обработке указанной смеси тфн- ром выкристаллизовывают А7,8 г указан- ного выше бенз(1дилзепи11а с т.пл.90- .

Из маючного рас-трора после удаления растворителя в вакууме и очистки остатка на окиси алк1ми)1ия стадии активности II-III с помощью метиленхло- рида получают 43 г смеси примерно равных частей изомеров бензодиазепина и бензодиазоцина. Эту смесь кипят с обратным холодильником в 215 мл тетра- хлорзтана в течение 1 ч. После удаления растворителя в вакууме продукт реакции обрабатывают водным раствором гидроксида натрия и снова очищают хро- матографически .на окиси алюминия и затем кристаллизуют из эфира. Получают 3ч г бензодиазепина с т.пл.92- 94 С.

В. Раствор 17,8 г 7-хлор-1-(я-хлор- зтил)-2-хлорметил-5-(2-фурил)-2,3-ди- гидро-1Н-1,4-бензодиазопина в 250 мл метиленхлорида вместе с 10,4 г 3-хлор- надбензойной кислоты кипятят 2 ч с обратным холодильником. После этого реакционный раствор подщелачивают водным разбавленным раствором гидроксида натрия и обычным образом обрабатывают, продукт реакции выделяют, затем очищают хроматографией на окиси алюминия стадии активности II с помощью метиленхлорида и кристаллизуют из метанола. Получают 13 г 7- хлор-1-(-хлорэтил)-2-хлорметил-5- (2-фурил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензо- диазепин-4-оксида, т.пл.158-I59°С.

Г. 12 г указанного N-оксида в

0

7-(2-фурил)-пиразино{1,2-а)- (l,4-)- бензодиазепин-6-оксида, т.пл.202- 204°С.

П р и м е р 4. 1,2,3,4,4а,5-Гекса- гидро-9-хлор-3-метил-7-(2-фурил)-пи- разино(1,2-а)-(1,4)-бензодиазепин.

3,4 г 7-хлор-1-(, Ь-xлopэтил)-2-xлop- мeтил-5- (2-фурил)-2,3-ДИГ1ЗДРО-1Н- (I ,4)бензодиазепина в 100 мл метанола вводят во взаимодействие с 0,8 г

5

гидроксида натрия в 1 мл воды и 2,5 г метиламина при 95°С в автоклаве в течение 5 ч. Затем реакционную смесь промьгеают водой, органическую фазу сушат над Naj50 и упаривают, остаток очищают хроматографированием на окиси алюминия стадии активности II с помощью смеси метиленхлорид - хлороформ, причем содержащие средне- полярный продукт фракции отделяют и полученный из них 1,2,3,4,4а,5-гек- сагидро-9-хлор-3-метил-7-(2-фурил)- пиразине(1,2-а)-бензодиаэепин растворяют в изопропаноле и с помощью спир тового раствора хлористого водорода переводят в его соль, кристаллизуют из изопропанола в виде полугидрата дегидрохлорида с 0,1 моль изопропанола, т.пл. 240°С, выход 0,8 г.

П р и м е р 5. 1,2,3,4,4а,5-Гек- сагидро-9-хлор-3-метил-7-(2-фурш1 )- пиразино)-(1,2-а)-(1,4)-бензодиазе- пин.

1 г 7-хлор-1-((-хлорэтил)-2-Хлор- метил-5-(2-фурил)-2,3-дигидро-1Н-1,4 бензодиазепина в 40 мл метанола вводят во взаимодействие с 0,8 г метиламина при 50°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 4. При хроматогр а- фической очистке выделяют содержащие более полярное титульное соединение фракции и получают из них 0,4 г 1,2, 3,4,4а,5-гексагидро-9-хлор-3-метил- 7-(2-фурил)-пиразино-(1,2-а)- (1,4)- бензодиазепина.

П р и м е р 6. 1,2,3,4,4а,5-Гекса- гидро-9-хлор-3-метил-7- 2-(N-метил)- пирролил -пиразино (1,2-а)-(1,4)-бен- зодиазепин.

19 г 7-хлор-1-(-хлорэтил)-2-хлор- метил-5-(2-фурил)-2,3-дигидро-1Н-1,4- бензодиазепина в 300 мл метанола вводят во взаимодействие с 15 г метил- амииа при 95 с в автоклаве в течение 14 ч. После обработки реакционной сме си и хроматографической очистки сырого продукта на окиси алюминия стадии активности II с помощью смеси метиленхлорид - хлороформ полученный 1,2, 3,4,4а,5-гексагидро-9-хлор-3-метил-7- 2-(N-метил)-пирролил -пиразино (1,2- а)-(1,4)-бензодиазепин в этаноле с помощью зтанольного раствора хлористого водорода переводят в его соль, пе- рекристаллизовывают из смеси этанола с эфиром в виде дигидрохлорида с 0,75 моль воды, т.пл. 7 230 С, выход 13,4 г.

314316

Пример. 1,2,3,4,4а,5-Гекса- гидро-3-метил 7-(4-бромтиеи-2-ил)-пи- разино (1,2-а)-(1,А)-бепзодиазепин.

A.32,2 г N,(2-оксизтил)-М,-фенил- 5 2-окси-1,3-диаминопропана вводят во

взаимодействие при комнатной температуре в присутствии 16,9 г триэтилами- на в 300 мл хлористого метилена с 29,1 г 4-бротиофсн-2-карбонилхлорида.

10 Полученнъш после обработки реакционной смеси продукт реакции перекрис- таллизовывают из изопропилового спирта. В результате получают 41,0 г (2-оксиэтил)-Н,-фенил-К -(4-бромтио 5 фен-2-карбонил)-2-окси-1,3-диаминопропана, т.пл. 147-148 с.

Б. 25 г указанного выше амидного соединения вводят в реакцию с 25 мл трихлороксида фосфора, причем реак20 цию осуществляют в течение 16 ч при 120°С. Непосредственно после зтого реакционную смеси обрабатывают по примеру 2. В результате получают 16,0 г . маслообразного 1-(2-хлорэтил)-2-хлор 5 мртил-5-(4-бромтиен-2-ил)-2,3-дигидро- 1Н-1 ,4-бензодиазепина, который далее применяют без дополнительной очистки.

B.16,0 г полученного вьше соеди- 30 нения растворяют в 150 мл метилового

спирта, приготовленный раствор смешивают с раствором 11,9 г метиламина в 100 мл кетилопого спирта, после чего реакц юнную смесь помещают в авто35 клав и осуществляют взаимодействие в течение 16 ч при 90 С. Непосредственно после этого реакционную смесь обрабатывают по примеру 2, после чего очищеншлй с помощью хроматографии про40 дукт кристаллизуют из эфира. В результате получают 7,5 г 1,2,3,4,4a-5- гeкcaгидpo-3-мeтшl-7-(4-бpoмтиeн-2- ил)-пиpaзинo (1,2-а)-(1,4)-бензоди- азепина, т.пл. 139-140.

45 По аналогии с описанным выше способом (пример 7В) получают 1,2,3,4,4а, 5-гексагидро-3--метил-7-(5-хлорфур- 2-ил)-пиразино(1,2-а)-(1,4)-бензоди- азепин-6-оксид.

50

Для получения исходного соединения 18,4 (2-oкcиэтил)-N -фенил-2- окси-1,3-диаминопропана в присутствии В;7 г триэтиламина вводят во вза- ,с имодействие в 400 мл хлористого метилена с 14,4 г 5-хлорфурил-2-карбоиил- хлорида. В результате получают в виде маслообразного вещества 25 г (2-оксиэтил) -N -фelillл-N2 - (5-хлорфу 13

ри,ч-2-карбонил) -2-окси-1 , 3-диамиио- пропс пгл, KOTOpbrfi затем применяют без предварительной очистки. 25 г масло- оСфаэного амида в 25 мл трихлорид- : оксида фосфора вводят в реакцюо циклизации в автоклаве при в течение 16 ч. Реакционную смесь обра- батьшают по аналогии с примером 7Б. В результате получают 23 г 1-(2-хлор- этил)-2-хлорметил-5-(5-хлорфур-2-ил)- 2,3-дигидро-1Н-1,А-бензодиазепина в виде маслообразного вещества. По примеру ЗВ это соединение вводят во взаимодер1ствие с 1 1 ,8 г 3-хлорбензой- ной кислоты в 250 м.п хлористого метилена, причем взаимодействие осуществляют в течение 3 ч при комнатной температуре. Непосредственно после этого реакционную смесь обра- батьтают по аналогии с примером 3. В результате получают 14,4 г неочищенного 1-(2-хлорэтил)-2-хлорметил-5- (5-хлорфур-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-1,4- бензодиазепин-4-оксида в виде маслообразного остатка.

Полученный исходный материал растворяют в 200 мл метилового спирта, после чего в автоклаве при 90 С з течение 16 ч осуществляют взаимодействие приготовленного раствора с 10,8 г метиламина. Непосредственно после этого реакционную смесь обрабатывают по аналогии с примером ЗГ. В результате получают 10,9 г 1,2,3, 4,4а,5-гексагидро-3-метил-7-(5-хЛор- фур-2-Ш1)-пиразино-(1,2-а)-(1,4)-бен- зодиазепин-6-оксида в виде маслообразного основания. Полученное соединение в результате взаимодействия со спиртовым раствором хлористого водорода переводят в его гидрохлорид, который перекр исталлизовывают из изопро пилового спирта. Таким образом, получают гидрохлорид 1 ,2,3,4,4а,5-гекса- гидро-3-метил-7-(5-хлорфур-2-ил)-пи- разиноСI,2-а)-(1,4)-бензодиазепин-6- оксида, т.пл. (с разложением).

П р и м е р 8. 1,2,3,4,4а-5-Гекса- гидро-9-нитро-3-метил-7-(2-тиенил )- пиразиноС1,2-а)-(1,4)-бензодиазепин,

А. Раствор 15,5 г 1-(|5-хлорэтил)- 2-хлорметил-5-(2-тиенил)-2,3-дигидро- 1Н-,4-бензодиазепина в 110 мл аце- тангидрида при 45°С порциями смешивают с 12 г тригидрата нитрата меди (II). По окончании реакции реакцион- смесь смешивают с ледяной водой и обрабатывают при подщелачивании.

1

Продукт реакции очищают хроматог-ра- фически на окиси алюминия стадии активности II с помощью метиленхлорида.

Получают 7,3 г 7-иитро-1-(-хлорэтил)- 2-хлорметил-5-(2-тиенил)-2,3-дигидро- 1 И-1,4-бензодиазепина Р виде масла.

Б. 2,7 г полученного соединения в 100 мл метанола вводят во взаимодействие с 10 г метиламина при в автоклаве в течение 14 ч. После обработки реакционной смеси продукт реакции очип(ают хроматографически на окиси алюми гия стадии активности II

с помощью смеси метиленхлорид - хлороформ и кристаллизуют из эфира. Получают 1,1 г 1,2,3,4,4а,5-гeкcaгидpo- 9-нитpo-3-мeтил-7-(2-тиeнил)-пиpaзи- нo ( 1 , 2-а)-(1,4)-бензодиазепина, т.пл.

174-175 С.

П р и м е р 9. I ,2,3,4,4а,5-Гекса- гидро-3-н-бутил-9-метил-7-(2-фурил)- пиразино(I,2-а)-(1,4)-бензодиазепин- 6-оксид.

4 г 7-метил-1-(-хлорэтил)-2-хлорметил-5-(2-фурил)-2,3-диг1адро-1Н-1,4- бензодиазепин-4-оксида (полученного аналогично примеру 3 А-В) растворяют в 10 мл н-бутиламина и раствор нагреваюг при 90 С в течение 14ч в автоклаве. После обработки реакционной смеси полученный сырой продукт очищают путем хроматографии на окиси алюминия стадии активности II с помощью смеси метиленхлорид - хлороформ и кристаллизуют из эфира. Получают 2,1 г I , 2,3,4 ,4а,5-1 ексагидро-З- (н-бутил)-9-метил-7-(-2-фурил)-пирази- но (1,2-а)-(1,4)-бензодиазепин-6-оксида, т.пл. 104-106 с.

П р и м е р 10. 1,2,4,4а-Тетрагид- ро-9,1О-этилендиоксид-7-(2-тиенил)- 5П-(1,4)-оксазино (4,3-а)-(I,4)-бен- зодиазепин.

А. 29,6 г (2-тиснилкарбонш1)- N -(2-гидроксиэтил)-Н. (3,4-этилен- диоксифенил)-2-гидрокси-I,3-диамино- пропан оставляют реагировать в 30 мл фосфороксидтрихлориде в течение 14 ч

в масляной бане при 120°С. Затем разбавляют хлороформом и раствор обрабатывают последовательно льдом и раствором гидроокиси натрия. Органическую фазу отделяют и обрабатывают. Полученный реакционный продукт затвердевает после удаления растворителя. Путем кристаллизации из пропанола получают 25,6 г 7,8-этилендиокси-l- (p)-xлopэтил)-2-xлopмeтил-5- (2-тиенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазе- пина, т.пл. 18А-187 С.

Б. Раствор 13 г полученного продукта в 60 мл диоксана нагревают с обратным холодильником с 35 мл 25%- ного раствора гидроксила натрия и 100 мл воды в течение 4 ч. После упаривания растворителя в вакууме реакционный продукт изолируют от хлороформа и затем хроматографируют на окиси алюминия степени активности II метиленхлоридом. После удаления ме- тиленхлорида продукт кристаллизируют

П р и м е р 70, I ,2,3,4,4а,5-Гекса гидро-10-фтор 3-метил-7-(2-тИенил)- пиразино(1,2-а)-(1,4)-бензодиазепин.

g А. 90 г (2-тиенилкарбонил)-Ы.- (2-oкcиэтил)-N--(3-фтopфeнил)-2-oкcи 1,3-диаминопропана, полученного по примеру 2 в результате взаимодействи (2-oкcизтил)(3-фтopфeнил)-210 OKси-I,3-диаминопропана с тиофен-2- карбонилхлоридом, подвергают циклиза ции посредством обработки 90 мл три- хлоридоксидом фосфора при температур кипения реакционной смеси 120 С. В

из зфира. Получают 5,5 г 1,2,3,4,4а- 15 результате получают 78 г неочищенной тетрагидро-9,10-этилендиокси-7-(2-ти- маслообразной смеси, содержащей при- енш1)-5Н-(1,4)оксазино(4,3-а)-(1,4)бензодиазепина, т.пл. 192-194°С.

Согласно примерам 1-10 получают (I,2)-анеллированные 7-гетероарш1- 1,4-бензодиазепины формулы 1, исходя из соединений формул II и III, представленные в табл.1.

близительно 80% 1-(у -хлорзтил)-2-хлор метил-8-фтор-5-(2-тиенил)-2,3-дигидро 1Н-1,4-бензодиазепина и приблизитепь- 20 но 12% 1-(/Ь-хлорзтил)-3-хлор-9-фтор- 6-(2-тиенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,5- бензодиазепина.

Б. Полученную указанным вьше способом смесь подвергают очистке с поП р и м е р 69. 1,2,3,4,4а-Тетра- 5 мощью хроматографии на колонке, заполгидро-8,1О-диметил-7-(2-тиевил)-5Н- (1,4)-тиазино-(4,3-а)-(1,4)-бензоди- азепин.

Раствор 15,4 г 6,8 диметил-1-(р- хлорэтил)-2-хлорметил-5-(2-тиенил)- 2,3-дигидро-IН-1,4-бензодиазепина (или смеси, состоящей из этого соединения и изомерного ему 7,9-диметил 1 - (/1-хлорэтил) -З-хлор-6- (2-тиенил) - 1,2,3,4-тетрагидро-1,5-бензодиазоци- на, полученной по примеру А, исходя из (2-оксиэтил)(3,5-диметил- фенил)-2-окси-1,3-диаминопропана и тиофен-2-карбонилхлорида) в 200 мл диоксана смешивают с 11,1 г нонагид- рата сульфида натрия в 70 мл воды, после чего реакционную смесь в течение 10 ч нагревают при температуре

40 деляют и вначале имеющей маслообразную консистенцию гидрохлорид кристаллизуют из этилового спирта. В результате получают 6,5 г гидрохлорида 1- (р-хлорэтил)-3-хлор-9-фтор-6-(2-тиекипения с обратным холодильником. Не- 45 нил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,5-бензодипосредственно после этого реакцион- азоцина, т.пл. 160-165 с.

ную смесь промьгоают, органическую фа- g. Цз полученной при элюировании

зу отделяют, растворитель отгоняют в вакууме, после чего оставшийся неочищенный продукт реакции выделяют из хлороформа, а затем подвергают очистке с помощью хроматографии на оксиде алюминия стадии активности II с применением хлористого метилена. После этого продукт перекристаллизовьшают из эфира. В результате получают 7 г 1, 2,4,4а-тетрагидро-8,1О-диметил-7-(2- тиенил)-5Н-(1,4)-тиазино-(4,3-а)- (1,4)-бензодиазепина, т.пп.130-132 С.

более полярной фракции вьщеляют 1-(- хлорэтил)-2-хлорметил-8-фтор-5-(2-ти50 енил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин, который перекристаллизовьшают из этилового спирта, т.пл. 105-106 С.

Г. 5 г гидрохлорида 1-(р-хлорэтш1) З-хлор-9-фтор-б-(2-тиенил)-1,2,3,455 тетрагидро-1,5-бензодиазепина растворяют в 100 мл метилового спирта, после чего приготовленный раствор смешивают с раствором 5,0 г метиламина в 50 мл метилового спирта. Реакционную

П р и м е р 70, I ,2,3,4,4а,5-Гекса- гидро-10-фтор 3-метил-7-(2-тИенил)- пиразино(1,2-а)-(1,4)-бензодиазепин.

А. 90 г (2-тиенилкарбонил)-Ы.- (2-oкcиэтил)-N--(3-фтopфeнил)-2-oкcи- 1,3-диаминопропана, полученного по примеру 2 в результате взаимодействия (2-oкcизтил)(3-фтopфeнил)-2OKси-I,3-диаминопропана с тиофен-2- карбонилхлоридом, подвергают циклизации посредством обработки 90 мл три- хлоридоксидом фосфора при температуре кипения реакционной смеси 120 С. В

результате получают 78 г неочищенной маслообразной смеси, содержащей при-

близительно 80% 1-(у -хлорзтил)-2-хлор- метил-8-фтор-5-(2-тиенил)-2,3-дигидро- 1Н-1,4-бензодиазепина и приблизитепь- но 12% 1-(/Ь-хлорзтил)-3-хлор-9-фтор- 6-(2-тиенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,5- бензодиазепина.

Б. Полученную указанным вьше способом смесь подвергают очистке с поненной оксидом алюминия со степенью активности II, с применением в качестве злюирующего средства хлористого метилена. Из полученной при злюи30 ровании менее полярной фракции получают в виде маслообразного вещества 1-(-хлорэтил)-3-хлор-9-фтор-6-(2-тиенил) -1,2,3,4-тетрагидро-1,5-бензо- диазоцин. Это основание растворяют в

35 диэтиловом эфире, после чего получен- ньй раствор обрабатьшают газообразным хлористым водородом. Образовавшийся гидрохлорид осаждают в виде маслообразного вещества. Диэтиловый эфир от40 деляют и вначале имеющей маслообразную консистенцию гидрохлорид кристаллизуют из этилового спирта. В результате получают 6,5 г гидрохлорида 1- (р-хлорэтил)-3-хлор-9-фтор-6-(2-тие45 нил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,5-бензодиболее полярной фракции вьщеляют 1-(- хлорэтил)-2-хлорметил-8-фтор-5-(2-ти50 енил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазе пин, который перекристаллизовьшают из этилового спирта, т.пл. 105-106 С.

Г. 5 г гидрохлорида 1-(р-хлорэтш1)- З-хлор-9-фтор-б-(2-тиенил)-1,2,3,455 тетрагидро-1,5-бензодиазепина растворяют в 100 мл метилового спирта, после чего приготовленный раствор смешивают с раствором 5,0 г метиламина в 50 мл метилового спирта. Реакционную

смесь нагревают в течение 12 ч в автоклаве при . Непосредственно после этого от реакционной смеси отгоняют в вакууме растворитель, полученный в виде остатка маслообразный продукт реакции растворяют в хлороформе, после чего раствор промывают разбавленным раствором гидроокиси натрия и непосредственно после этого - водой, сушат над сернокислым натрием и упаривают. Полученный продукт реакции подвергают очистке с помощью хроматографии на оксиде алюминия со

20

целевого соединения кристаллизуют и диэтилового эфира, т.пл. 128-129 С.

oij р -336,30 ( в метиловом спирте).

25

степенью активности II с применением лученный в виде остатка (-)-изомер в качестве элюирующего средства хлороформа. Из элюата выделяют 4,2 г неочищенного целевого соединения в виде маслообразного вещества, которое затем кристаллизуют из диэтилового эфира 2,19 г полученного 1,2,3,4,4а, 5-гексагидро-1О-фтор-З-метил-7-(2-ти- енил)-пиразино (1,2-а)-(1,4)-бензо- диазепина (т.пл. 112-114 С) и 1,61 г малеиновой кислоты совместно растворяют в 20 мл ацетона. Образовавшийся дималеинат целевого соединения постепенно выделяется в осадок в кристаллическом виде. Отфильтровывают 3,8 г неочищенного кристаллического продукта, который затем перекристал- лизовывают из этилового спирта. Температура плавления дималеината целевого соединения 161-164 С.

П р и м е р 71. Получение оптически активных изомеров 1,2,3,4,4а,5- гексагидро-IО-фтор-З-метил-7-(2-тие- нил)-пиразино(1,2-а)-(1,4)-бензодиа- зепина.

А. Разделение рацемата 1,2,3,4, 4а,5-гексагидро-1О-фтор-З-метил-7- (2-тиенил)-пиразино (1,2-а)-(1,4)- бензодиазепина.

А1. 8,97 г рацемического 1,2,3,4,

30

А2. Отделенный маточный раствор упаривают в вакууме и полученный ос таток, который содержит соль (-)-из мерной формы, вновь кристаллизуют и смеси этилового спирта и воды. Полу ченное кристаллическое вещество пе- рекристаллизовывают из смеси этилов го спирта и воды до постоянного зна чения угла вращения. Непосредственн после этого соль растворяют в хлори том метилене, раствор с целью выдел ния свободного основания обрабатыва ют водным раствором гидроокиси натр органическую фазу , промыва водой, сушат над сернокислым натрие 35 и упаривают. Полученимй в виде ост а ка (-)-изомер целевого соединения кристаллизуют из диэтилопого эфира, т.пл. 128-129 С.

o(J. -356,30 ( в метиловом спирте).

Б. Получение оптических изомеров возможно также посредством разделен рацемического 1-(л-хлорэтил)-2-хлор

40

4а,5-гексадигидро-1О-фтор-З-метил-7- g метил-8-фтор-5-(2-тиенил)-2,3-дигид(2-тиенил)-пиразино (1,2-а)-(1,4)- бенэодиазепина, полученного в соответствии с примером 42 или 70, и 21,05 г (-)-дибензоил-Ь-винной кислоты растворяют с целью образования соли в 200 мл этилового спирта при нагревании до температуры кипения раствора с обратным холодильником. Непосредственно после этого раствор разбавляют при перемешивании прибавлением приблизительно 600 мл воды, нагретой до 90°С, после чего раствор медленно охлаждают до 0-5°С, причем преимущественным образом кристаллиро-1,4-бензодиазепина (т.пл. 105- 106°С; получение см. пример 70В) на его изомеры и последующего взаимодей ствия этих изомеров с метиламином. gQ Б1. 85,6 г рацемического 1-(Л-хлор этил)-2-хлорметил-8-фтор-5-(2-тиенил) -2 , З-дигидро-1,4-бензодиазепина и 48,8 г (-)-дибензоил-Ъ-винной кислоты растворяют до образования соли в этиловом спирте, после чего раство

55

выдерживают с целью кристаллизации, причем преимущественньгм образом выделяется в виде кристаллов соль (-)- изомерной формы. Образов :1в;11ееся крис

зуется С1..пь ( + )-изомерной формы. Кристаллический продук отделяют от маточного раствора фильтрованием и несколько раз (15-20) перекристалли- зовывают из этилового спирта до постоянного значения угла вращения. Непосредственно nocjie этого соль растворяют в хлористом MeTtmcHe, раствор с целью получения свобод}{ого основания смешивают с водным раствором гидроокиси натрия, органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сернокислым натрием и упаривают. По

целевого соединения кристаллизуют из диэтилового эфира, т.пл. 128-129 С.

oij р -336,30 ( в метиловом спирте).

лученный в виде остатка (-)-изомер

А2. Отделенный маточный раствор упаривают в вакууме и полученный остаток, который содержит соль (-)-изомерной формы, вновь кристаллизуют из смеси этилового спирта и воды. Полученное кристаллическое вещество пе- рекристаллизовывают из смеси этилового спирта и воды до постоянного значения угла вращения. Непосредственно после этого соль растворяют в хлористом метилене, раствор с целью выделения свободного основания обрабатывают водным раствором гидроокиси натрия, органическую фазу , промывают водой, сушат над сернокислым натрием и упаривают. Полученимй в виде ост ат- ка (-)-изомер целевого соединения кристаллизуют из диэтилопого эфира, т.пл. 128-129 С.

o(J. -356,30 ( в метиловом спирте).

Б. Получение оптических изомеров возможно также посредством разделения рацемического 1-(л-хлорэтил)-2-хлор

метил-8-фтор-5-(2-тиенил)-2,3-дигид g метил-8-фтор-5-(2-тиенил)-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина (т.пл. 105- 106°С; получение см. пример 70В) на его изомеры и последующего взаимодействия этих изомеров с метиламином. gQ Б1. 85,6 г рацемического 1-(Л-хлор- этил)-2-хлорметил-8-фтор-5-(2-тиенил) -2 , З-дигидро-1,4-бензодиазепина и 48,8 г (-)-дибензоил-Ъ-винной кислоты растворяют до образования соли в этиловом спирте, после чего раствор

55

выдерживают с целью кристаллизации, причем преимущественньгм образом выделяется в виде кристаллов соль (-)- изомерной формы. Образов :1в;11ееся крис-1313

таллическое вещество отфильтровывают от маточника и перекристаллизовыпают из этилового спирта до постоянного значения угла вращения. Непосредственно после этого соль растворяют в хлористом метилене, раствор с целью выделения свободного основания смешивают с водным раствором гидроокиси натрия, органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сернокислым натрием и упаривают. В результате получают 19 г (-)-изомера. Это соединение перекристаллизовывают из этилового спирта.

о -482,10 ( в этиловом спирте),

Полученный по примеру 2 (-)-изомерный 1-(-хлорэтил)-2-хлорметил-8-фтор 5-(2-тиенил)-2,3-дигидро-1 , 4-бензо- диазепин вводят во взаимодействие с метиламином. В результате получают 10,3 г (-f-)-H30Mepa 1 ,2 ,3 ,4,4а, 5- гексагидро-10-фтор-3-метил-7-(2-тиенил)-пиразино (1 , 2-а)-( 1,4) диазепина, т.пл. 128-129 С.

Со с +359,30 ( в метиловом спирте).

Б2. От полученного выше маточного раствора отгоняют растворитель, посл чего оставшуюся соль растворяют в хлористом метилене. С целью выделетги свободного основания раствор смешивают с водным раствором гидроокиси натрия, органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сернокислым натрием и упаривают. Остаток с целью образования соли с (+)-дибсн- зонл-В-винной кислотой растворяют в этиловом спирте, после чего раствор выдерживают до кристаллизации образовавшейся соли. Кристаллическое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилового спирта до постоянного значения угла вращения. С целью выделения свободного основания соль растворяют в хлористом метилене и раствор смешивают с водным раствором гидроокиси натрия, органическ то фазу отделяют, промывают водой, сушат над сернокислым натрием и упаривают. В результате получают 21,3 г (t-)-изомерной формы 1-(ft-хлорэтил)- 2-хлорметил-8-фтор-5-(2-тиенил)-2,3- дигидро-lH-l,4-бензодиазепина.

г/та в

спипте).

+480,50 ( в этиловом

15

0

25

Пп.аучрииог основямие вводят во втапмоде к-тнир с метиламином по примеру 2 В. В реяул1,тлте получают 11,8 I (-)-изомерно формы 1,2,3,4, 4а , 5- гокс агидро-10-фтор-З-метил-7- (2-тие)ил) -пирпзино (1 , 2-а)- ( 1 ,4)-бен- а11ДИ, , т.пл. 128-129 С.

-356,0 ( в метиловом 0 спирте).

Фармакологические исследования.

Острая токсичность.

Острую 7-дпевную токсичность определяют после одноразового введения вещества перорально натощак белой КМК1-мыши,ЛД,.( рассчитывают через EDV благодаря Probit-анализу.

Нейролептиче-ские свойства.

Определение активной дозы для подавления индущ1рованного апоморфи- ном остояиия 1олзучести (Kletterver- halLen) на (модифицированный метод Protais Р, и др. - Psychopbar- macology, 50, 1976, 1-6).

Искользукп группы по 10 самцов NMRl-мы ой по 18-24 г. Тест-вещество вводят порорально в виде 2%- ной суспензии Б растворе тилозы. Спустя 60 мин животным вводят подкожно по 1,0 мг/кт- аноморфина и каждое жи- BOTHOf TOiMTif после инъекции сажают пг Д закрытый сзерху вертикальный цилиндр И} металлической решетки (диаметр 13 см. 1ыс ота 16 см). Спустя 10. 0 и 30 мин оце 1ивают состояние ползучести животных по следующей точечной систем: О - точек - нет лап . на рг шетке; 1 - точка - одна или две лапы соприкасаются с решеткой; 2 точки - три или все хватают решетку или М1,:шь вскар абкивается.

Дпя каждой тест-группы трижды устанавливают сумму точек (наибольшее число точек 20) и берут среднее из трех значений, чтобы определить вызванное тест-веществом подавление состояния ползучести.

Седативныс (успокаивающие централь- нсрввук) систему) свойства.

Олределриие активной дозы для увеличения пр(;должительности гексобарби- тального наркг- а у мыши (модиф}и;иро- ванный метод Кешр I.W. и др. Arch. Int.Pharmacy.l.igy, 193, 197 1 , 37-47) .

Испол1,зуют группы по 10 самцов мышей весом по 22-26 г. Тест-вещество вводит г:ероралыю в виде 2%-ной суспензии в растворе тилозы. Спустя

0

5

0

0

5

15

60 мин животным внутривенно вводят 50 мг/кг натрийгексобарбитала (наркотическая доза). Измеряют длительность потери рефлекса выпрямления за одну десятую минуты. Вызванное тест-веществом увеличение продолжительности потери рефлекса определяют путем сравнения с продолжительностью потери рефлекса в случае контрольньк животных, обработанных раствором тил зы и натрийгексобарбиталом без тест- вещества.

В табл.2 и 3 приведены результаты испытаний тест-выщества на нейролеп- тическое и седативное действие, а также токсичность.

Формула изобретения

Способ получения (1,2)-анеллирован ных 1,А-беизодиазепинов общей формулы .1

Q -

R. 16

местно означают метиленди- оксигруппу;

если X - N - R означает любую из указанных ниже групп а, Ь, с, или если X - кислород или сера, группу Ь;

-, 1

R, означает

ЛИ

Q о . S .

где R - водород, С,-С2-алкил,или

хлор;

R - водород или бром; R - С,-Cj-алкил; п - О или, если R - группа а

или Ь, также 1,

trm их оптических изомеров или кис- лотно-аддиТивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II или III У С1

где X - кислород, сера или группа

N - R

. . -f

где R водород, .-алкил, С2-С -алкил, замещенный на конце метокси- или оксигруп- пой, С--С-.-алкенил или цикло- пропилметилрадикал; водород, С -С -алкил, галоид, С -Сд-алкокси- или нитрогруп- па;

водород, С -С -алкил или С -С -алкоксигруппа, или R и RJ присоединены к соседним атомам углерода и сов25

5

аи

С1 (III)

,, и п имеют указанные

ШЪ

0 или их смесь, где R, R, R значения;

Y - галоид,

(подвергают взаимодействию с гидроокисью или сульфидом щелочного металла или амином формулы

R4 - NHj,

где R имеет указанные значения, с последующим, в случае необходимос- 0 ти, разделением полученной рацемической смеси целевого продукта на оптические изомеры и выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли.

Таблица I

Орйкечаыие: - разложение; S - спекание.

59

2-Тнен.

N-CH,-CH,

Примечание: В графе 10: .0 означает, что нет Himaxoro действия; nS - фактор увеличения длительности несуиественен, поскольку это , увеличение имело место лишь у немногих подопытных животных при каждой группе доз (п-Ю). Не проявляется токсичность при дозе 300 мг/кг; Солее высокие дозы не нс- пытывали,

Диазепам - 1-нетил-7-хлор-5-фенип-1,3-дигидро-2Н-1,3-бРизодиазепни-2-он,

Составитель Г.Коннова Редактор И.Рыбенко Техред М.Ходанич Корректор В.Гирняк

Заказ 3596/58 Тираж 371Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

производственно-полиграфическое предприятие,г.Ужгород,ул.Проектная , 4

70

33,0

г,О

730

Изобретение касается замещенных бензодиазепинов, в частности (1,2)- анеллированных 1,4-бензодиазепинов (ВАЛ) общей формулы I -X где X - Q,S,NR4; где R - Н, С.-Су-алкил;С2-Сj-алкил, замещенньш на конце метокси- или ок- сигруппой; Cj-Cj-алкенил или цикло- пропилметил; R - Н, С -С -алкил, галоид, Cj-C j-алкоксил; R - Н, С -С -алкил, ,-алкоксил, или R и RJ присоединены к соседним атомам углерода и совместно образуют ме- тилендиоксигруппу; RI - группы формул а,Ь,с при X - или группа формулы b при X - О, или S; iris s ИЛИ -fjl OS N а b Rg с в которых RC Н; C -Cj-алкил, хлор; К - Н, Вг; R - C -Cj-алкил; п 0 при группа формулы а или при группа формулы Ъ, или их оптических изомеров, или кислотно-аддитивных солей, которыг обладают нейролептической активностью. Цель - создание новых, обладающих другим спектром биологических свойств соединений укапанного кл К са. Получение БАП ведут из соединений II и/или III ю со S С1 где R,Rj,Rj- указаны выше; Y - галоид, которые обрабатьшают гидроокисью или сульфидом щелочного металла или амином формулы , где R указано выше, с последующим, в случае необходимости, разделением полученной рацемической смеси на оптические изомеры и выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли. Испытания БАП показывают, что они проявляют ней:1олепти- ческое действие и 1евь; окую токсичПОС Г, . 3 ТЛбл . со со со СМ