МЕТИЛОВЫЙ ЭФИР (3Е, 7Е, 12Е)-4,8-ДИМЕТИЛ-11-ИЗОПРОПИЛПЕНТАДЕКАТРИЕН-3,7,12-ОН-14-ОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АКТИВНОСТЬ ЮВЕНИЛЬНОГО ГОРМОНА, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Советский патент 1994 года по МПК C07C69/78 A01N49/00 C07C67/00 

Предлагается новое химическое соединение, конкретно метиловый эфир (3Е, 7Е, 12Е)-4,8-диметил-11-изопропилпентаде- катриен-3,7,12-он-14-овой кислоты формулы I
и новый способ его получения.

Метиловый эфир (3Е, 7Е, 12Е)-4,8-диметил-11-изопропилпентадекатриен-3,7,12-он -14-овой кислоты является физиологически активным соединением, обладающим свойствами ювенильного гормона. Он может быть использован в качестве гормонального инсектицида.

Указанное соединение, его свойства и способ получения в литературе не описаны.

Ювенильные гормоны и их аналоги рассматриваются как высокоэффективные и выгодные с экологической точки зрения инсектициды [1] . В настоящее время насчитывается более шестисот соединений, обладающих активностью ювенильного гормона. Они представлены восемью структурными типами, а их общий признак - наличие достаточно протяженной (15-20 ангстрем) углеродной цепи.

В качестве аналога по структуре и назначению для соединения формулы I наиболее подходящим является природный ювенильный гормон 1-ЮГ (метиловый эфир (2Е, 6Е)-10,11-цис-эпокси-7-этил-3,11-диметилтридека-2,6-диеновой кислоты, 12,14-дигомоювенат), имеющий формулу II

Общность их заключается в наличии в обеих молекулах 3-метил-транс, транс-окта-2,6-диенового фрагмента и карбометоксильной группы. Однако они имеют и различия, наиболее существенным из которых является наличие добавочной метиленовой группы в соединении формулы 1 между карбометоксильной группой и двойной связью. Отмечено, что наиболее активные соединения такого типа содержат карбометоксильную группу, находящуюся в сопряжении с двойной связью, как в природной ювенильном гормоне [2] .

Недостатком ювенильного гормона 1-ЮГ, как и его близких аналогов, является трудноступность. Они могут быть получены в результате проведения многостадийного синтеза [3] . Эти синтезы по сути заключаются в наращивании углеродной цепи исходных низкомолекулярных предшественников.

Целью изобретения являлось расширение арсенала средств воздействия на вредных насекомых и способ получения соединения формулы I.

Поставленная цель достигается получением соединения формулы I, которое могло бы быть использовано в качестве инсектицида со свойствами ювенильного гормона.

Метиловый эфир (3Е, 7Е, 12Е)-4,8-диметил-11-изопропилпентадекатриен-3,7,12-он -14-овой кислоты (1) может быть получен из дитерпенового углеводорода цембрена, имеющего формулы III
путем окисления его реагентом Джонса (раствор хромового ангидрида в водной серной кислоте) при 0-2^оС в ацетоновом растворе с последующей обработкой смеси продуктов реакции насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и подкислением полученного водно-бикарбонатного экстракта минеральной кислотой с последующей экстракцией органическим растворителем (петролейный эфир, гексан, диэтиловый эфир и пр. ) и метилированием диазометаном. Окисление при 0-2^оС является оптимальным, поскольку при более низкой температуре происходит кристаллизация цембрена из реакционной смеси, а при повышении увеличивается содержание полярных побочных продуктов, затрудняющих очистку целевого вещества. Обработку реакционной смеси и выделение целевого вещества проводят при комнатной температуре.

Таким образом, получение аналога ювенильного гормона в данном случае достигается не наращиванием углеродной цепи, а расщепление макроциклического углеродного кольца исходного соединения - цембрена.

Цембрен можно получить из живиц ряда хвойных растений.

Высокая биологическая активность заявляемого вещества свидетельствует о перспективности соединений такого типа, у которых сложноэфирная группа отделена от двойной связи метиленовой группой и открывает возможность получения нового ряда аналогов ювенильного гормона, что расширяет арсенал воздействия на вредных насекомых.

П р и м е р. К 1,30 г цембрена, растворенного в 80 мл ацетона, добавляют при 0 5^оС по каплям и при перемешивании 5 мл реагента Джонса и выдерживают при той же температуре 1 ч. Реакционную смесь выливают в 200 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, имеющего комнатную (20-22^оС) температуру и экстрагируют тремя порциями по 100 мл смеси петролейного и диэтилового эфиров (1: 1). Органический экстракт, содержащий сумму продуктов реакции, последовательно обрабатывают насыщенным водным раствором хлористого натрия (100 мл, для удаления неорганических кислот) и двумя порциями по 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Бикарбонатные вытяжки объединяют, подкисляют соляной кислотой до рН 2 и последовательно экстрагируют двумя порциями по 10 мл диэтилового эфира.

Эфирные вытяжки объединяют, промывают до нейтральной реакции насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат безводным сульфатом натрия и добавляют к ним эфирный раствор диазометана до появления неисчезающего желтого окрашивания раствора. После дополнительного выдерживания в течение 10-15 мин растворитель отгоняют, продукт сушат в вакууме при 80-90^оС / 7-10 мм рт. ст. течение 15 мин. Полученный метиловый эфир (3Е, 7Е, 12Е) -4,8-диметил-11-изопропилпентадекатриен- 3,7,12-он-14-овой кислоты содержит еще до 10% примесей высокоокисленных соединений, которые могут быть удалены пропусканием раствора продукта в 5 мл петролейного эфира через колонку, заполненную 10 г воздушно-сухого силикагеля (элюирование петролейным эфиром, содержащим 15% диэтилового эфира). Аналитически чистый образец продукта имеет вид вязкого бесцветного масла с показателем преломления n_D²⁰ 1,4880 и с величиной удельного оптического вращения [α] _D²¹ - 9,6^о( c 15,67 в хлороформе). Выход 0,26 г (20% ).

Найдено: С₂₁Н₃₄О₃ (масс-спектрометрия высокого разрешения).

Вычислено: С₂₁Н₃₄О₅.

Спектральные данные для полученного соединения 1.

УФ-спектр (в этаноле): λ_макс 223 нм (lg ε = 4,08).

ИК-спектр (в четыреххлористом углероде), см^-1: ν 990 (транс-дизамещенная двойная связь), 1630, 1680, ( α-енон) 1750 см^-1(карбометоксильная группа).

Спектр протонного магнитного резонанса (для раствора в четыреххлористом углероде, внутренний эталон - гексаметилдисилоксан, δ шкала, 199 МГц): 0,83 и 0,86 м. д. (по 3Н, дублеты, I = 6,5 Гц, метилы изопропильной группы, 1,55 и 1,59 м. д. (по 3Н, синглеты с небольшим подрасщеплением, метильные группы при двойных связях); 2,12 и 3,60 м. д. (по 3Н, синглеты, протоны метилкетонной и карбометоксильной групп соответственно); 2,94 м. д. (2Н, дублет, I = 7,3 Гц, протоны С-метиленовой группы, дающие дублет из-за спин-спинового взаимодействия с Н₃); 5,08 и 5,30 м. д. (по 1Н, триплеты мультиплексов Н₇ и Н₃₀соответственно); протоны Н₁₂ и Н₁₃ образуют АВ-систему с центрами А и В-частей при 6,54 м. д. (Н₁₂) 5,93 м. д. (Н₁₃) I_12,13 = 16,00, I_11,12 = 8,5 Гц; отнесение сигналов олефиновых протонов Н₃ и Н₇ подтвердили двойным резонансом; при насыщении сигнала протонов С_2-метиленовой группы сигнал протона Н₃ превращается в синглет, тогда как другие сигналы в спектре не изменяются.

Предлагаемый метиловый эфир (3Е, 7Е, 12Е)-4,8-диметил-11- изопропилпентадекатриен-3,7,12-он-14-овой кислоты может быть использован в качестве инсектицида со свойствами ювенильного гормона.

Биопробу на наличие активности гормона (ЮГ) у испытуемого вещества проводили на куколках Tenebrio molitor по методике Roller, Dahm. 1968: Recent progress in Hormone Research, 24, 651 (1968), Acad. Press. New Iork.

Куколкам Tenebrio molitor в течение 1-30 ч проводят инъекции и аппликации стандартно по 2 мкл испытуемого вещества в 3-ий абдоминальный стернит (испытуемое вещество разводилось смесью 1: 1 оливковое масло, ацетон). Контрольным животным проводились инъекции или аппликации по 2 мкл указанной смеси.

Присутствие пятен куколочной кутикулы в окружении нормальных тканей взрослого насекомого показывает, что препарат обладает ЮГ-активностью. Tenebrio единица (TU) определяется как минимальное количество ЮГ-активной субстанции, которая индуцирует положительный ответ у 40% инъецированных куколок (Roller Dahm, 1968).

Испытуемое вещество дает положительный ответ на уровне 48% при инъекции и 42% при аппликации в разведении 1: 1000.

Участки куколочной кутикулы как при аппликации так и при инъекции были массивными и вылупившиеся жуки погибали через 2-3 дня.

Таким образом, испытуемое вещество при разведении 1: 1000 в количестве 2 мкл соответствует активности Tenebrio единице TU или в пересчете на чистый ювенильный гормон 2˙10^-9 мкл испытуемого вещества соответствует 2˙10^-10 мкг чистого ювенильного гормона так как TU в биологическом тексте соответствует примерно 0,2 нанограммам чистого ювенильного гормона (Roller, Dahm. 1968; Recent progress in Hormone Research, 24 (1968) Acad. Press. New Iork).

Проведенный биотест показывает, что испытуемое вещество обладает высокой ЮГ-активностью и может быть рекомендовано для дальнейшего более широкого испытания на сельскохозяйственных вредителях. (56) Буров В. Н. и др. Гормональные препараты в борьбе с вредными насекомыми. М. : ВНИИТЭИсельхоз, МСХ- СССР, 1974.

2. Slama K. Insect Juvenile Hormone Analogues. Ann. Rev. Biochem. v. 40. 1971. р. 1079.

3. Кример М. З. и Шамисурин А. А. Химия Ювенильного гормона и его аналогов. Кишинев, Штиница, 1972.

МЕТИЛОВЫЙ ЭФИР (3Е, 7Е, 12Е)-4,8-ДИМЕТИЛ-11-ИЗОПРОПИЛПЕНТАДЕКАТРИЕН-3,7,12-ОН-14-ОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АКТИВНОСТЬ ЮВЕНИЛЬНОГО ГОРМОНА, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
1. Метиловый эфиp (3Е, 7Е, 12Е)-4,8-диметил-11-изопpопилпентадекатpиен-3,7,12-он-14-овой кислоты фоpмулы

пpоявляющий активность ювенильного гоpмона.

2. Способ получения соединения по п. 1, отличающийся тем, что цембpен фоpмулы

окисляют в ацетоновом pаствоpе пpи 0 - 2^oС pеагентом Джонса с последующей обpаботкой смеси пpодуктов pеакции насыщенным водным pаствоpом бикаpбоната натpия и подкислением водно-бикаpбонатного экстpакта минеpальной кислотой с последующей экстpакцией оpганическим pаствоpителем и метилиpованием диазометаном.