Способ получения производных теофиллина Советский патент 1979 года по МПК C07D473/08 A61K31/522 C07H7/06 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕОФИЛЛИНА 35,5 г (250 ммоль) хлорида ни котияовой кислоты. Затем реакционную смась разм 5шивают в течение 18 ч при крмнатной температуре без доступа влаги воздуха. Далее охладив смесь льдом, добавляют 100 мл метанола. По истечении 30 мин реакционную массу при комнатной температуре размешивают с водой и хлороформом. Органическую .фазу йрсиадвают йасыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульф атом натрия и упаривают. К остатку прибавляют толуол и упари вают. Остаток выкристаллизовывают, и смеби мётиленхлорид- диэтиловый эфир. Получают 25,9 г мeтил-2,3,4-тpи-0-никoтинoил-б-0-тoлyoлcyльфoнил-ot-D-rлюкoпиpaнoзидa. ; К 6,3 г (35 ммоль) безводного теофиллина в 200 мл диметилфор1у1а.Мй: :да перемешивании - Ь,,з угасфррё:а§ та добавл яют 0,9 г (37,5 ммоль) гид РИД а; натрия. Затем прибавляют (35 ммоль) 2,3 ,4-три-0-никотий6ил-; -б-0-тслуолсульфонилметйл- с -о-з лю:Крпи1ранозйда. после этого реакгхионНУй смесь размешивают в атмосфере азоТа в т:еченйе 16 ч при 90-100 С ; и ynepHBsuoT в вакууме. ОстйтОк paieМешивают:с хлороформом и водой и/ .органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривак т. Остаток ; очищают хроматографие н.а колОнйе .с силикагелем проявлениё элюированием с помощью смеси мётилёнзслорид - метанол (15;1) 1 . или перекристаллизацией. Получают 14,75. г (63%) метил-6-дезокси-6-(теофилл-7-ил)-2,3,4-три-О-никОтиноил- oi-D-глюкопирайозида, т. пл. 1 (смесь метиленхлорид-диэтиловый эфир). Найдено, % С 57,1; Н 4,5;N 14.,6. Мол.вес 671,6. Вычислено, %: С 57,22; Н 4,35; N 14,59. П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 из 17,4 г (50 ммоль) метил-6-0-толуолсульфонил- «l-D-глюкопиранозида и 58,3 г (250 ммоль) хлорида клОфибриновой кислоты после обьгчной переработки и хроматографии На колонне с силикагелем проявление элюированием с помощью смеси метиленхлорид - метанол (15:1) получают 42 г (90%) метил-2,3,4-три-0-клофиб)инил-6-0-толуолсульфонил- о6-0-глю- : копиранозида в аморфном виде. Затем из 8,1 г (45 ммоль) теофиллина и С2 г (45 ммоль) метил-2, 3,4-три-О-клрфибринил-6-О-тоЛуолсульфонил-Д-О-гглюкопираНОзида получают аналогично примеру 1 после хроматографии на колр{1Не с ййликагелем (проявление элюированием с Помощью смеси метиленхлорид-метанол (15:1) 16 г (38%) метил-6-дезокси-б-(теофилл-7-ил)-2,3,4-триг-0 клофйбринил-а -0-глюкопирайозйда, т.пл. 137-140С (диэтиловнй эфир). Найдено, %: С 55,7; Н 5,0; се 11,5; N 5,8. се J Ы4.,Мол.вес 946 . Вычислено, %: С 55,85; Н 5,01; 11,24; N 5,92. Ана:логично примерам 1 и 2 могут быТь получены приблизительно с одинаКОВ1Ш вйхоДом соединения, приведенные в таблице. .. ,

49,7 5,4 11,6 173-176 . (метил энхло- . рид-диэтиловый. . эфир- . . гексан) 198-200 47,5

5,9 15,7 метиленхлорид- . -(следы ме- танола)-диэтиловыйэфир

СгоКгбЩЦо 49,79 5,43 11,61 (482,4)

И4. . (356,3) б-Дезокси-6-(теофилл-7-ил)-1,2-0-изопропилиден-З Б-ди-О-никотиноил- 0 -1Э-ГЛЮКОфуранозид в аморфном виде94-100 б-Дезокси-б(мети-(теофилл-7-ил)-1,2.лен-0-изопро- . ;хлорид -диэти пилиден- эCловый-D-глюкoфyзфирpaнoзидб-Дезокси-б-(теофилл-7., 5-дй-0-клофибри-, НИЛ-1,2,0-из опрбпилиден- об-Ь-глюкофуранозидв аморфном виде 187-18 Метил-5-де(метизокси-5-(теофилл-7-ил)лёнхло-2,3-ди-О-ниРИД- , :к6тинойл- р дизти-D-рибофуранозид153-15 Метил-5-дезок(метиси-5-(тёофилл-7-йл)-2,3ленхло-ди-0-клрфибрид -ДИЗТИ риния- р-D-рибофуранозидзфир-. гексан Этил-б-дезокси-б-(теофилл.-7-ил)-2,3,4-три-0-иикотиноил- oC-D-глюкопиранозид в аморфном виде Метил-б-дез124-12окси-б-{тео- филл-7-ил)-. -2,3,4-три-б-бензоил- oC-D-глюкопиранозид

)

В скобках указан молекулярный Вес.

Продолжение таблицы вКбОо 56,77 14,19 4) 50,25 5,80 14,66 4) . : , , . 55,74 5,20 7,22 9,14 -t.(,°B 55,97 4,51 15,67 6,5) .. N асе„55/08 5,04 7,79 9,85 .. . . - - . , ... j ,80 4,56 14,30 за«4°1о 2 82 8,38 68,6) П р и м е р 3. Отщепление ацетильной группы от 4,8 г (10 ммоль) метил-б дезокси-б-(теофилл-7 ил)-2,3,4-три-0 ацетил- с -г-О-глюкопиранозида (соединение 2а в таблице ) в среде метаиОЛЬногораствора аммиак (в течение 2 ч при комнатной темпера туре) , упаривдние реакционного раствора и хроматография остй тка на колонне с; силикагелем элюирование .смеоью метйленхлорид - метанол ., (7:1) 1 , кристаллизация из смеси мети лёнхлорид - метанол - простой эфир - гексан приводят к получению 2,9 г (81%) метил-б-дезоксй-(тёофилл 7- . -ил) GC-D-глюкопиранозида. П р и м ер 4. Аналогично примеру 1 из 54 г (300 ммоль) теофиллина и 107,3 г (300 м -1оль) метил 2,3-0-и 3 опропил иде . -TQ5i № i iwfe.ofi«j;--- ) -D-рибЬфураноэида,пойле роматйг рафии на колонне элюирование смдсьго метйленхлорид - метанол (20; 1)1 получают. 90 г метил-5-дёзокси-5 Тёофил -7-ил)-2,3-0-изопропилйден- /З-П-рибо фуранозида После отщепления защитной изопропилиденовойгруппыс помощьго О,5 н, соляной кислоты в 800 мл смеси йетаНол - вода (1:1) (в течение 48ч при комнатной температура), нейтрализации основным ионообменником, упариваМия и рчистки остатка путем хроматографии ,наколонне с силикагелем элюирование смесью метйлейХЛорид - метаНол (.&:1 получают 43 г (44%) метил-5-дезокси-5-(теофилл-7-ил) - -D-рибофуранозйда,; т.пл. 182-184°с (метанол). С 48,0; Н 5,6, Найдено, %: N 17,2. с.,зН,, Мол.вес 326,0. : С 47,85; Н 5,56; Вычислено, Ы 17,17. Формула изобретения ,. Способ получения производных теофиллина общей формулы где R, метил, этил; Rg - водород, аи;етил, бенэоил, никотиноил, кЛофибринил, а Е образуют изопропилиденовую группу;, , /. .. . , . .а и б О или 1 (Причем а и б одновременно йе означают 1, о т л и ч а ю ш и и с я тем,что Т.еофиЛлин формулы подвергают взаимодействию с производным сахара формулы . .где R , & и ные значения; . ..; . . . X f- метансульфонил или толурлсуль.фонил,. с последующим з случае необходимости отщеплением .ацетильной или изопропилиденовой группы и выделением Целевого продукта. Источники информации, принятые .в6 внимание.при экспертизе 1. Препаративная органическая химия.М-Л, 1964V с. 406.