Способ получения производных теофиллина Советский патент 1976 года по МПК C07D473/08 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕОФИЛЛИНА

О

-N- NI-NСН:

СНз

CHjCHjCf CHai H

где P.j означает атом хлора, окси-, три;4лгорметильную, }1изшую алкоксигруппу; 2 атом фтора или хлора, оксигруп-20 па в любом положении бензольного ядра или атом водорода в 4 положени бензольного ядра. заключающийся в том, что теофиллин под-, вергают взаимодействию с галогеналкиламином общей формулы -II СНз HatCHaCHaCH JCHaCH где На - галоид; Р и RZ имеют указанные значения, в органическом растворителе при нагреваини в присутствии средства, связывающего галогенводород, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде рли в виде соли известным приемом. Целесообразно работать в спиртовом растворе с алкоголя тами щелочных металлов в качестве средств конденсации или в спир-то-воднс л растворе щелочи, причем реагенты в течение некоторого времени при размешивании нагревают с обратным холодильником. Особенно выгодным оказалось суспен зию из теофйллина, сухого карбоната калия и соединения 2 перемешивать в инертном растворителе, предпочтительно ацетойе; или бутаноне при температуре кипения. Исходные галогенагасиламйны формулы 2 получают конденсацией соответствующих замещенных в ядре f -фвнилэтиламинов с 3-хлорпропанолом. Полученные вторичные аминоспирты затем обычньпи способом, напри1/ер, с поиощью формальдегида и муравьиной кислоты метилируют у азота и затем спиртовую гидроксильную группу обработкой тионилхаоридом замещают хлором. Если вме fCTo -фенндэтиламинов применяют их N .монометил производные формулы CHjNHCHgCH; где Р и R,, имеют указанные значения то в одном процессе получают третичные аминоспирты, обходясь без метилирования у атома азота., Пример 1, 7-С W-метил-N-( р -3,4-дихлорфенилэтил)-3-аминопропил теофил 158,6 г (О,5 моль) хлоргидрата N -метил-fJ-( р -3,4-дихлорфенилэтил)-3-ами нохлорпропана переводят в свободное основа ни®, которое растворяют в 1ОО мл толуола и в течение 30 мин по каплям добавляют к кипящей с обратным холодильником смеси из 250 мл изопропанола, 2О г (0,5 моль) гидроокиси натрия, 14 мл воды и 90,3 г (0,5 моль) теофиллинао Смесь продолжают кипятить в течение 3 час, выделившийся хл рид натрия фильтруют и фильтрат упаривают Маслянистый осадок растворяют в толуоле и пропускают хлористый водород до кислой реакции, при этом выпадает гидрохлорид 7- |Г-меткл- N -( -3,4-дихлорфенилэтип -3-аминопрог ил теофиллина в виде белого кристаллического порошка После перекристаллиэации из изопрО1панола получают 200 з 5О 90 (83,4%) соли, с т„пл. 225-228°С. Соль содержит 1,5 моль Hot на 1 моль основания, ее водный раствор имеет сильно слую реакцию, В отсутствие избытка хлористого водорода выделяется соль, содержащая 1 моль Н СС на 1 моль основания, которая име ет ту же температуру плавления и водный раствор которой нейтрален. Конденсацию тео4мллина с -метил (3,4-дихлорфенилэтил) -3-аминохлорпропа:ном можно также проводить, применяя в качестве растворителя ацетон или бутанон и в качестве связывающего галогенводород средства-карбонат калия. I Пример 2. -метил- N -(р ;-2,6-дихлорфенилэтил)-3-аминопропил теофиллин. 90,3 г (0,25 моль) гидрохлорида N-метил- -( -2,6-дихлорфенилэтил)-3-аминохлорпропана и 45,0 г (0,25 .моЛь)|теофиллй на конденсируют и обрабатывают аналогично примеру 1. Лля очистки основания переводят в биоксалат, который после перекристадТ г Lf™° rf° o ™ ff 195 С, выход 91,2 г (71%). Свободное основание в толуольном растворе при обработке газообразным хлористым водородом превращают в хлоргидрат с т. пл. 257-26О С. Пример 3. 7- М-метил-М-(Р -2,4-дихлорфенилэтил)-3-аминопропил теофиллин. 92,7 г (0,25 моль) биоксалата А -ме:тил-М -(р -2,4-дихлорфенилэтил)-З-амино-f 1хлорпроНана и 45,О г (0,25 моль) теофиллина конденсируют и обрабатывают дальше Аналогично примерам 1 и 2. В толуольный padтвор основания пропускают газообразный хлористый водород, при этом выпадает хлрргидрат в виде белого кристаллического порошка. После перекристаллизации из мета иола т,пп. 255-257°С, выход 79,4 г (б9%). IАналогичным образом получают -метил- N -(р -З-хлор-4-метоксиф нилэтил)-3-аминопропил теофиллин, т.пл. 245-248°С (хлоргидрат); 7-W -метил-N-(/1-3- лор-4-оксифенилэтил)-3-аминопропил теофиллин, т. ппа 114-116 С (хлоргидрат); 7- N-метил-N-( Р-З-окси-4-хлорфенилэтил)-3-аминопропил теофиллин, т. пл. 190-193 С(малеинат),7- N -мет.чл- N-( |J -2-хлорфенилэтил) -3-аминопропил теофиллин, т. пл. 232-23К; (хлоргидрат); -. -метил- М -(/i -3-трифторметилфенилэтил)-3-аминопропил} теофиллин, т. пл. 169-171 С (хлоргидрат).

Формула изобретения

СКз

IRi Н-СНгСНгСйгМСНаСНгReв органическом растворителе при нагревании в присутствии связывающего галогенводород средства с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известным приемом. 2. Способ по п, 1, о т л и ч а ю II и й(с я тем, что процесс проводят в спирте ;или кётоне. : 3. Способ по пп. 1 и 2, отличаюш и и с я тем, что процесс проводят при температуре кипения растворителя. 4. Способ по пп. 1, 2 и 3, о т л и ч пю щ и и с я тем, что в качестве галоидводородотнимающего средства используют алкоголят шелочного металла или его карбонат.