Способ получения производных теофиллина Советский патент 1976 года по МПК C07D473/08 

1

Изобретение относится к способу получения новых производных теофиллнна, которые обладают дологической активностью и могут найти применение в медицине в качестве лекарственных препаратов.

В органической химии известно получение третичньгх аминов взаимодействием вторичных аминов с галоидалкилами.

Описьтается основанный на известной в ортанической химии реакции способ новых щюизводных теофиллина оби1ей формулы левой продукт. Можно также осуществлять взаимодействие в кипящем ксилоле, а при использовании в качестве исходного соединения реакционноспособного галогенпроизводного - в толуоле. В таком случае в качестве связующего кислоту средства люжно использовать сухой карбонат калия или такие третичные основания, как пиридин юш триэтиламин. П р и м е р 1. 7 - N - Метил - N - ( - 2 -хлорфенилэтил) - 3 - аминопропил - теофиллин. В литровой колбе, снабженной мешалкой, термометром, капельной воронкой, трубкой для подачи газа и трубкой для подачи жидкости, смешивают 126,5 г (0,42 моля) 7 - (3 бромфенил) теофиллина 142,7 г (2 х 0,42 моля) N - метил -1 - хлорфенилэтиламина и под азотом, сначала пepeмeшивaя,Wpeвaют до 145°С в течение 90 мин m масляной бане. Затем приблизительно при 120° С добавляют 600 МП сухого толуола и перемешивают до охлаждения. Отсасьюают 100,2 г гидробромида N - метил |3 2 хлорфенилэтиламина, который вьщеляется в виде белого кристаллического порошка (т.пл. 105-107° С) и толуольный фильтрат промывают водой. Из толуольной фазы затем встряхиванием с 500 мл 1 н. НС И удаляют основание, к водно-солянокислому раствору добавляют концентрированный раствор щелочи, основание растворяют в толуоле, сущат над.карбонатом калия и упаривают в вакууме. Получают 133 г (81%) 7 - метил N ( - 2 - хлорфенилэтил) - 3 аминопропил) - теофиллина, который кристаллизуется при стоянии. Проба вещества после перекристаллизации из эфира плавится при 85-90° С. После перегонки в вакууме образуется светло-желтое, вязкое масло с nj - 1,5740. Проба (согласно хроматографии) не имеет примесей. Если 101 г вещества растворяют в 400 мл изопропанола и пропускают хлористый водород да наступления слабокислой реакции, то гидрохлорид вьщеляется в виде белого кристаллического порошка. После перекристаллизации из метанола получают 56 г (т.пл. 232-235° С) о Кощентрированием маточного раствора получают еще 34,6 г. Из раствора вещества в метаноле-этаноле (1:2) после добавки щавелевой кислоты вьоделяют биоксалат, который после перекристаллизции из метанола плавится при 184,5-188°С. Вместо 7 - (3 - бромпропил) -теофиллина можно применять также 7 - (3 - хлор пропил) - теофиллин. Реакция продолжается 3 час. Пример 2. 7- М- Метил - N - (|3 - 3 -хлорфенилэтил) - 3 - аминопропил - теофиллин. 126,5 г (0,42 моля) 7 - (3 - бромпропил) -теофиллина конденсируют с 142,7 г (20,42 моля) N - метил - |3 - 3 - хлорфенилзтиламина и обрабатьшают дальше аналогично примеру 1. После удаления вьщелившегося N - метил - Д - 3 -хлорфенилэтиламиногндробромида получают 151 г вещества в виде вязкого, желтоватого масла, которое очищают фракционной перегонкой. Выход чис: того вещества 104 г (64%), т.кип. 218-220°С (0,01 ммрт.ст.), т.пл. (после перекристаллизашш из изопропанола) 73,5-74,5°С, 1,5750. При пропускании хлористого водорода в изопропанольньш раствор вещества выделяют шдрохлорид в виде белого кристаллического порошка. После перекристаллизациииз этанола, т.пл. 2 0-2П°С. . Биоксалат получают аналогично примеру 1, после перекристаллизации из метанола т.пл. 205-206° С, Примерз. 7- N- Метил - N - (j3 - 4 фторфенилэтил) - 3 аминопропил -теофиллин. Аналогично примеру конденсируют 301,2 г (1 моль) 7 - (3 - бромпропил) - теофиллина и 306,2 г (2 X 1 моль) N - метил -13 - фторфенилэтиламиНа. Выделившийся гидробромид N - метил (3 - 4 -фторфенилэтиламина удаляют и полученное основание очищают перегонкой fl вакууме. При 226°С. (0,03 мм рт.ст.) получают 280,5 г (75%) 7 - N метил - N - (|3 - 4 - фторфенилэтил) - 3 минопропил - теофиллина в виде желтоватого, вязкого масла, которое кристаллизуется из эфирного раствора и плавится при 59-61° С . Если полученное соединение растворяют в метаноле и пропускают избыток хлористого водорода, то вьщеляется рыхлая, белая соль, содержащая на 1 моль основания 2 моля НС, которая при быстром нагрева1ши плавится при 242-244° С„ Ее водный раствор сильно кислый (5%, рН 0,85) „ Если мгтанольньш раствор основания ь(ейтрализуют точно 1 эквивалентом хлористого водорода, то выделяется моногидрохлорид, который плавится после перекристаллизации из метанола при 237-239° С (быстрюе нагревание) и водный раствор которого нейтральный (5% plf 6,0) .Виоксалат получают из этанола и перекристаллиэовьшают, т.пл.176-177,5°С. При ме р4. 7 - N - Метил - N - (3 - фтор - 4метоксифенилэтил) - 3 - аминопропил - теофиллин. Получение исходного вещества - N - метил - /3 3 - фтор - 4 -. метоксифенилэтиламина. 477,7 г (2,82 моля) j3 - 3 - фтор - 4 - метоксифенилэтиламина и 146 г (1,1 X 2,82 моля) 98%-ной муравьиной кислоты растворяют в 1 л толуола и кипячением с обратным холодильником удаляют реакционную воду. Остаток от упаривания толуольного раствора после перегонки дает 532 г (96%) N - формил т -/3 - 3 - фтор - 4 - метоксифе шлэтиламина с т.кип. 162°С (0,03 мм рт.ст.), 1,5288. 265,0 г (1,343 моля) N формил - /S - 3 - фтор - 4 метоксифенилэтиламина растворяют в 1 л тетрагидрофурана. Раствор выдерживают в течение 1 ч под азотом и при размешивании по каплям добавляют к смеси 69 г (1,8 X 0,75 х 1,343 моля) аланата лития в 3л тетрагидрофурана, которая к||}пит с обратным холодильником. Кипятят в течение 6 ч и разлагают реакционный раствор, по каплям добавляя воду и щелочь. Гидроокись алюминия фильтруют, фильтрат упаривают, остаток растворяют в соляной кислоте и встряхиванием с толуолом-освобождают от примесей. При добавке 40%-ного раствора щелочи вновь выделяется основа}ше, которое растворяют в бензоле и после упаривания растворителя перегоняют. При 139-140° С (16 мм рт.ст) получают 206 г (84%) N - метил - (3 3 фтор - 4 - метоксифенилэтиламина в виде сцветного масла с п 1,5051. Полученный из изопропанола пщрохлорид, перекристаллизованный из смеси изопропанол-эт гол (5:1), плавится пси 181-182.5° С. ,

Получение целевого продукта. Если 189,5 г (0,63 моля) 7 - (3 - бромпропил) - теофиллина конденсируют с 231 г (2 х 0,63 моля) N - метил

-3 фтор 4 - метоксифенилзтиламина аналогично примеру 1, то получают наряду с 152 г гидробромида N метил 0 3 - фтор - 4 - метоксифегашзшламина 182 г(74%)7 - N метил - N - (Р - 3 - фтор - 4-метоксифенилэтил) - 3 аминопропил) теофиллина с т.кип. 23ГС (0,4 мм рт.ст), п1 1,5527. Полученный из этанольного раствора основания с хлористым водородом гидрохлорид после перекристаллизации из смеси метанол-этанол (5:1) плавится при 217-218,5° С. .

П р и м е р 5. 7 - N - Метил - N - (/3 - 3 трифторметилфенилэтил) - 3 - аминопропил теофиллин.

Получение исходного вещества. А.|3 - 3 - Трифторметилфенилэтиламин. 233 г (1,26 моля) 3 - трифторметилбензилциа1шда растворяют в 1,2л метанола, содержащего примерно 80 г аммиака, и с никелем Ренея гидрируют водородом прт 100° С (100 атм.). Отделенный от катализатора раствор упаривают, остаток растворяют в соляной кислоте и встряхиванием с толуолом освобождают от примесей. К раствору добавляют раствор щелочи образовавщееся основание растворяют в бензоле, растворитель упаривают и остаток

перегоняют. Полученное соединение имеет т.кип. 88С|(14ммрт.ст.)и п 1,4609. Выход 195 г (82%), ,

B.-N - Метил - j3 - 3 - трифторметилфенилзтиламин. 204 г (1,08 моля) - 3 - трифторметилфенилэтиламина растворяют в 500 мл толуола, добавляют 55 г (1,1 X 1,08 моля) м равьиной кислоты и азеотропной перегонкой переводят в N - формильное соединение. После разделения смеси и перегонки получают 211 г (91%) N - формил - |3 - 3

трифторметилфенилэтиламина с т.кип. 179° С (14 мм рт.ст.) и п 1,4795.

172,8 г (0,8 моля) указанного N-формильного соединения растворяют в 1 л тетрагидрофурана и соединение А восстанавливают с 45,5 г (2 х 0,75 х

O,8 моля) аланата лития в 2 л тетрагидрофурана. После переработки получают 131,5 г (81%) N метил -Р - 3 - трифторметилфенилэтиламина с т.кип. 96-100°С (14мм рт.ст.) и п 1,4598. Полученный из зтано: -эфира и перекристаллизованный из этилацетата гидрохлорид плавится при 143-144°С.

Получение целевого продукта. Взаимодействим 80,1 г (0,27 моля) 7 - (3 - бромлропил) теофиллина с 108,3 г (2 х 0,27 моля) полученногб Bbuiie N - метил - /3 - 3 - трифтормеги.чфенилэтилжг тип,, S. 764-77 г., т. 2500.

амина аналогично примеру 1 получают 85,1 г(75,6%) 7 - N - метил - N - (|3- 3- трифторметилфенилэтнл) - 3 - аминопропил - теофиллина в виде желтоватого вязкого масла с т.кип. 210°С 5 (0,05 мм рт.ст.) и п 1,5373. После перекристаллизации из диэтилового эфира основание плавится при 74,5-76° С, После нейтрализации хлористым водородом из этанольг го раствора вьщеляют основание, которое после перекристаллизашш из смеси

Q изопропанол-зтилацетат (1:1) плавится при 169-171°С, Биоксалат из зтанола плавится при 161-162°С.

Пример 6. 7- N- Метил - N - (|3 - 2, 6 -дихлорфенилэтил) - 3 - аминопропил - теофиллин.

,5Получение исходного вещества - N - метил - Р f2, 6 - днхлорфенилзтиламина. Вещество получают формилированием дихлорфенилэтиламина и последующим восстановлением амида аланатом лития. Получают 62% (из расчета на первичное основание)

2Q N монометильного соединения, которое выделяют в виде гидрохлорида, Т.Ш1. 171-174° С. .

Получение целевого продукта. В трехгорлой

колбе 42,2 г (0,14 моля) 7 - (3 - бромпропил) -теофиллина растворяют в 200 мл толуола. Добавля25 ют 28,7 г (0,14 моля) N - метил - (3 - 2, 6 чихлорфенилзтиламина и 14,2 г (0,14 моля) тризтиламина. Затем в течение 16ч кипятят с обратным холодильником. Огсасьшают выделившийся гидробромид тризтиламина, упаривают фильтрат в

30 вакууме, растворяют остаток в 100 мл теплого изопропанола и добавляют раствор 12,8 г щавелевой кислоты в изопропаноле. При охлаждении выделяется биоксалат целевого продукта. После перекристаллизации из изопропанола получают 28,1 г

5 (46%) биоксалата 7 - N - метил - N - (f - 2, 6 дихлорфенилэтил) - 3 - аминопропил - теофиллина с т.пл. 192-195° С. Вместо тризтиламина в качестве связывающего кислоту средство можно также использовать N - метил - /3 - 2, 6 - дихлорфенилзтиламин, который применяют в двойном стехиометрическом количестве.

Пример 7. 7- N- Метил - N - (|3 - 3, 4 днхлорфенилзтил) - 3 - аминопропил - теофиллин. 542,2 г (0,14 моля) 7 - (3 - бромпропил) -теофиллина и 28,7 г (0,14 моля) N - метил - - 3,4 дихлорфенилзтиламина конденсируют в присутствии Т1мэткпамина и перерабатьшают дальше согласно примеру 6. Получают гидрохлорид 7 - {N +-метил - N - (0 - 3, 4 - дихлор(Ьенилзткп) - 3 1.аминопропил -теофиллина ст.ш1.225-228°С. Выход после перекристаллизации из изопропанола 42,3г (63%).

Пример 8. 7 N- Метил- N - (-2,4- дихлорфенилэтил) - 3 - аминопропил } - теофиллин.54,8 г (0,18 рлоля) 7 - (3 - бромпропил) -теофиллинаи37,8г (0,18 моля) Ы-метил- -2,4 - дихлорфенилэтиламина конденсируют в присутствии триэтнламина согласно примеру 6. После обработки получают 50,3 г (60%) шдрохлорида с т.пл. 255-257°С метанол).