Способ получения производных теофиллина Советский патент 1976 года по МПК C07D473/08 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕОФИЛЛИНА

N-CHj-CHt-CH.-N-ен,- сн,

сн.

где RI означает атом хлора, трифторметил-, ОКСИ-, низшую алкоксигруппу,

RJ - атом фтора, хлора, оксигруппу в любом положении бензольного ящ)а или атом водорода в положении 4 бензольного ящ5а,

заключающийся в том, что 7 - (3 - метиламинепропил) - теофнллнн подвергают взаимодействию с Р феннлэтилгалогенидом общей формулы

()

Hfll-CH,-(iH«

где RI и Rj имеют указанные значения,

с последующим вьщелением целевого продукта известным приемом. Процесс проводят обычно в присутствии галогенсвязующего средства. В качестве галогенводородсвязующего средства используют карбонат калия, третичные основания, как пиридин, триэтиламин, а такясе избыток (второй моль) исходного основания. Предпочтительно процесс проводить при нагревании в течение нескольких часов до 145° С,

Если затем в теплом состоянии добавить прнгодный

растворитель (например толуол или ксилол), то в виде кристаллов выпадает 1 моль соли галогенводорода с основ аш1ем, Kotopyro отделить фильтрованием. Й1Льтрат содержит целевой продукт.5

Исходный 7 - (3 - метиламинопропил) - теофиллин получают известным образом, например

путем ковденсации 7 - (3 - галогенпропил)

теофиллина с N - метилбензиламином, полученный

- 3 - (N - метил - N - бензил) - аминопропил JQ теофиллин подвергают действию Pd/Hj.

П р и м е р 1. 7 - N - метил - N - (/ - 3, 4 г дихлорфенилэтил) - 3 аминопропил теофиллин. А. Получение исходных веществ. Получение 7 - (3 - (N - метил - N бензил) - 15 аминопропил - теофиллина. 301,2 г (1 моль) 7 - (3

-бромпрошш) - теофиллина и 242,3 н (2x1 моль) N-метилбензиламина в среде азота в течение 2 ч при размешивании нагревают до 145° С. После пониже-, ния температуры примерно до 110° С вливают 2л 20 толуола и смесь нагревают в течение 30мин до кипячения с обратным холодильником. Вьщеляют в виде мелкого кристаллического осадка 202 г N метилбензиламингидробромида (т.шь 160°С), которьш удаляют. Толуольный раствор промьюают 25 водой и затем встряхиванием с 1050 мл 1 н. соляной кислоты удаляют основание. Из водной солянокислой фазы после добавки 40%-ного натрового щелока опять выделяют основание, которое растворяют в толуоле и после упаривания растворителя зо перегоняют в . При 220° С (0,03 мцрт.ст,) получают 311 г (91% теории) 7 - 3 - (N - метил - N-бензил) - аминопропил - теофиллина в виде вязкого, желтоватого масла с 1,5748. Основание выделяют из этанола в кристаллическом 35 виде, Т.Ш1. 86-88° С. Полученньш из зтанола гидрохлорид плавится при 214,5-216°С. После перекристаллизации из этанола.

Получение 7 - (3 - метиламинопропил) - теофиллина. Юг катализатора из палладия-угля 40 (10%) предварительно гидрируют в 100 мл зтанола. Затем добавляют раствор 204,6 г (0,6 моля) 7 - 3 (N - метил - N - бензил) - аминопропил тео4мллина в 400 мл этанола и встряхивают с водородом при 40° С. Расчитанное количество водо- 45 рода поглощается в течение 6ч. После удаления катализатора и упаривания этанола остается масло, которое перегоняют в вакууме. При 192-194°С (0,03 мм рт.ст.) получают 137 г (91% теории) 7 - (3- «тиламинопропил) - теофиллина с п 1,5588, 50 Т.Ш1. 62,5-64,5° С. Гидрохлорид имеет т.ш1. 265° С.

Получение - 3, 4 - дихлорфенилэтилхлорида. К раствору 424,0 г (1,1 х 3,24 моля) тионилхлорида 200 мл дизтилового эфира прт размешивании в течение 2ч по каплям добавляют смесь 618,5 г 55 (3,24 моля) /3 - 3,4дихлорфенилэтанола, 256,2 г (3,24 моля) сухого пиридина и 300 мл диэтилового эфира. Смесь нагревают до кипячения, причем одновременно отгоняют эфир. Затем нагревают на водяисж ванне до превышения 500 мл дистиллята, при- 80

чем внутренняя температура повышается примерно до 85° Со После добавки 42 г тионилхлорида перемешивают при этой температуре еше 2 ч. Охлажденный продукт реакции растворяют в 1 л эфира, вливают в 1 л ледяной воды и водный слой после удаления эфирного раствора еще два раза извлекают зфиром. Соединенные эфирные экстракты промьша;1от водой и раствором бикарбоната натртя, сушат хлоридом кальция и упаривают. Остаток при 142-145°С (11 мм рт.ст.) дает бесцветное масло, Пр 1,5631. Выход составляет 602 г (89% теории), ,

Б. Пфлучение целевого продукта.

Смешивают 158,8 г (2 х 0,316 моля) полученного 7 - (3 - метиламинопропил) - теофиллина и 66,1 г (0,316 моля) /J - 3, 4 - дихлорфенилэхилхлорида, в среде азота при размешивании 3 ч нагревают до 145° С, Охлаждают до 110°С, добавляют 1 л толуола и 30 мин кипятят с обратным холодильником. Отсасывают вьщелившийся гидрохлорид 7 - (3

-лютиламинопропил) - теофиллина (90 г), который плавится при 263-265° С, Толуольный фильтрат шерва промьюают водой, затем перемешиванием с 2,7 л горячей 10%-ной соляной кислоты извлекают целевой продукт. К водному солянокислому раствору добавляют 40%-ный натровый щелок, растворяют вьщелившееся основание в толуоле и сушат над карбонатом калия. После упаривания растворителя получают 103 г 7 - N - метил - N - (/-3, 4 - дихлорфенилзтил) - 3 - аминопропил теофиллина. При перегонке пробы в трубке с

пировым расишрешюм л при 210-220° С (0,001 мм рт.ст.) получают желтоватое очень вязкое масло с п 1,5840. 92 г основания растворяют в теплой смеси 150мл этанола и 300мл этилацетата и пропускают хлористоводородный газ до слабокислой реакции, вьщеляют 95 г соли. Перекристаллизовьюайт из метанола и получают 91 г падрохлоридэ с т.гш. 226-228° С, который согласно хроматографии не имеет примесей.

П р и м е р 2. 7 - N - Метил - N - ()3 - 3 - хлор 4 - метоксифенилэтил) - 3 - аминопропил -теофиллин.

132,2 г (2 X 0,27 моля) 7 - (3 - метиламинопропил) - теофиллина и 55,6 г (0,27 моля) /3 - 3 - хлор -4 метоксифенилзтнлхлормда конденсируют и перерабатьшают далее согласно примеру 1. Получают 111 г 7 - N - мешл - N - О - 3 - хлор - 4 метоксифенилэтал) - 3 - аминопропил - теофиллина. Из пробы вещества при 225-230° С (0,001 ммрг.ст.) п 1,5774.

Пвдрохлорид: при нейтрализации раствора из 100 г вещества в 500мл этанола хлористоводородным газом вьщеляют 82,4 г белой соли, которая после перекристаллизации из метанола плавится прт 240-245°С, 74% теории.

Аналогичным образом получают следуншше соединения: 7 - N метил - N - (3 - фтор - 4 . метоксифенилэтил) 3 - аминопропил - теофиллин, т.пл. 217-218,5° С {гидрохлорид); 7 N - метил - N (/3 - 3 трифторметилфенилэтил) -3 аминопропил теофиллии, тлп. 169-171°С (гидрохлорид); 7 - N метил - N - ( - 2 - хлорфенилэтил) - 3 -алинопропил) - теофиллин, т.пл. 232-235°С (пшрохлорид); 7 {N - метил N - ( хлор - 4 - оксифенилэтил) - 3 - аминопропил - теофиллин, Т.ПЛ. 114-116° С (гидрохлорид);

где RI - атом хлора, тртфторметил-, окси-, низшая алкоксигруппа,

Rj - атом фтора, хлора, оксягруппа в любом положении бензольного ядра или атом водорода в положении 4 бензольного ящ)а, отличающийся тем, что 7 - (3 - метиламинопропил) теофиллин подвергают взаимодействию с0 - фенилзтилгалогенидом общей формулы II

,-СН,- J

ж,

СН,

«1 1| СНг СИг СНг N-CH,- СН,

где RI и RI имеют указанные значения, с последующим вьщелением целевого продукта известным приемом.

4.Способ по ппЛи 2, отличающийся тем, что процесс проводят при нагревании до , 7 - N - метил - N - (;3 3 - окси - 4 хлорфе(шлэтил) - 3 - аминопропил - теофиллии, т.пл. 190-193°С (малеинат); 7 - (N - метил - N (Д - 2 - хлор - 3 оксифенилэтил) 3 - аминопропил - теофиллин, т.пл. 195-196°С (малеинат); 7 IN - метил - N - ( - 3, 4 - диоксифенилэтил)- 3 - аминопропил теофиллин, т.пл. 208-213 С (дигидрохлордад). Формула изобретения 1. Оюсоб получения производных теофиллина обшей формулы