-Замещенные амиды -2(5]-сульфамил-1,3,4-тиадиазолил) оксаминовой кислоты, проявляющие сахароснижающую активность Советский патент 1979 года по МПК C07D285/125 A61K31/425 A61P3/10 

(54) N-ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИДЫ N-2-(5-СУЛЬФАМИЛ-1,3,4-ТИАДИАЗОЛИЛ)-ОКСАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ САХАРОСНИЖАЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ

щелочах, растворе аммиака в минеральных кислотах и в большинстве органических растворителях. Свойства полученных соединений и результаты элементного анализа приведены в табл, 1

В бтличие от применяемых сульфонилмочевин, которые проявляют кислотный характер (рН 5), вызывая ацидоз, водные растворы синтезированной группы веществ формулы (I) имеют нейтрал ный характер (рН 7) .

Нейтргшьный характер синтезированной группы веществ имеет положительные значения ввиду того, что антидиабетические препараты применяются в течение всей жизни больного (3040 лет) по 2-3 раза в день. В связи с этим препараты, содержащие в своей структуре кислотные группы, вызывают ацидоз и делают их недолговечньами в прим.ёнекии.

Для синтезированных соединений в ходе фармакологических испытаний была (Изучена сахароснижающая активность. :

Пример I. N-Бутиламид N-2-(5-сульфамил-1,3,4-тиадиазолил)-оксаминовой кислоты.

К раствору 4,2 г (0,015 моль) этилового эфира 2-(5-сульфамил-1,3,4-тиазолил)оксаминовой кислоты в 20 Мл этанола прибавляют 2,2 г (0,03 моль) н-бутиламйна и оставляют на 12 ч при комнатной температуре.

Прибавляют 20 мл воды, подкисляют HCI 1:1 до рН 5, осадок отфильтровывают, сушат и кристаллизуют. Выход 86, 7% (4,0 г) .

Гипогликемическая активность изучалась на здоровых :роликах самках одного возраста весом 2-2,5 кг породы Миншилла, Рацион животных сбстоял из сена, овса и воды.

Исследуемые вещества вводились через рот в дозе 50 мг/кг. Кровь для анализа брали из ушной вены через 2, 4, 6, 8, 90 и 24 ч после однократного введения препарата. Контролем служили кролики-аналоги, не получавшие исследуемых соединений. Содержание сахара в крови у контрольных кролцков определялось через те же промежутки времени, что и у опытных кроликов.

Параллельно для сравнения проводили исследование препарата бутамида

691452

.нашедшего широкое применение в кЛинической практике при лечении сахарного диабета. Каждое вещество исследовалось на 6 кроликах.

Количество сахара в крови определяли о-толуидиновым методом. Полученные экспериментальные данные представлены табл. 2.

Из табл. 2 видно, что у контропьной группы кроликов отмечалось колебание сахара в крови в пределах нормы. Введение препарата вызывало снижение концентрации сахара-в крови через б ч на 26%, через 10ч достигало максимума 31% и через 24 ч составляло 15%.

Препарат 2 к 10 ч снижает уровень сахара в крови на 24% и к 24 ч на 27%..

Из приведенных данных видно, что N-замещенные амиды N-2-(5-сульфамил-1,3,4-триадиазолил)-оксаминовой кислоты снижают уровень сахара к 10 ч на 1-8% больше, чем бутамид, а к 24 ч в 3-5,4 раза больше бутамида, оказывая более продолжительное действие.

Острую токсичность полученных веществ изучали на белых мышах обоего пола весом 18-20 г. Исследуемые препараты вводили мышам внутрибрюшинно в дозах 3000, 2500, 2000, 1000, 500 и 100 Мг/кг. На каждую дозу брали 6 животных, за которыми вели наблюдение в течение 5 дней. LDj вычисленная по формуле Карбера для исследуемых препаратов, составляла для вещества № 3 920 мг/кг, для вещества № 4 112,0 мг/кг. :

Полученные данные показывают, что синтезированная группа соединений менее токсична по сравнению с бутамидом в 1,3-1,6 раза. Фармакологические исследования прзволяют отнести N-замещенные амиды N-2-(5-сульфамил-1,3,4-тиадиазолил)-оксаминовой кислоты к эффективным и мало токсичным препаратам, что может иметь практическое значение для поиска новых синтетических пероральных антидиабетиков в этом ряду соединений.

а

у

S

с; с

(Я

м

Формула изобретениягде R - н-бутил, циклогексил, прояьЫ-Замешенные амиды N-2-(5-сульфа-лягоадие сахароснижающую активность.

мил-i,3,4-тиадиазолил)-оксамйновойИсточники информации, принятые во

кислоты обшей формулывнимание при экспертизе

К-К1. Машковский М. Л. Лекарственные

, н,,.Д,Д-.нео.о„,5 средства... М., ...,еяи„„„,

691452 8