Примечание. ) Соединение 1 кристаллизуют из ДМ.ФА- этанола, 4-из водного диоксана. этанол-вода (1:1:2), 2-из водного ДМФА, 3-из водного
гликемической активностью, превосходят по активности бутамид в 1,2-2,1 раза, действуют более продолжительно и в 1,1 раза менее токсичны бутамида. К 24 ч бутамид практически не оказывает сахароснижающего действия, тогда как эффективность гидроксамовых кислот остается весьма значительной.
Способ получения соединений общей формулы I основан на гидроксиламинолизе. эфиров аренсульфогидразидов щавелевой кислоты гидроксиламином. Выделившуюся соль гидроксамовой кислоты отфильтровывают, подкисляют соляной кислотой (1:1) и получают аренсульфогидразид оксалогидроксамовой кислоты. Выход целевого продукта составляет 63-92%. Это бесцветные кристаллические вещества, легко растворимые в водных щелочах, аммиаке и обычных органических растворителях, данные о которых приведены в табл. 1.
Синтез этих соединений осуществляют по следующей схеме:
71г S02NHNHCoeoOC2H5-NH20H ° Лг ОгК-К ННСОСОЫНО-К- --. -ArgOzNHNHCOCONHOH.
Пример 1.
4-Толилсульфогидразид оксалогидроксамовой кислоты (I).
К раствору 2,24 г (0,04 моль) едкого кали
,-SO,NHNHCOCONHOH
в 15 мл метанола прибавляют при охлаждении раствор 1,39 г (0,02 моль) солянокислого гидроксиламина в 15 мл метанола. Выделившийся осадок хлорида калия отфильтровывают и промывают небольшим количеством метанола.
Полученный щелочной раствор гидрокснламина охлаждают, приливают при энергичном перемешивании к раствору 2,86 г (0,01 моль)
этилового эфира 4-толилсульфогидразида щавелевой кислоты в 10 мл метанола и оставляют при комнатной температуре на 30 мин. Выделившийся осадок дикалиевой соли аренсульфогидразида оксалогидроксамовой кислоты отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного метанола. Соль растворяют в минимальном количестве воды и подкисляют соляной кислотой (1 : 1). Выделившийся осадок гидроксамовой кислоты отфильтровывают, промывают холодной водой и кристаллизуют. Аналогично получают гидроксамовые кислоты 2-4 (см. табл. 1).
Сахароснижающую активность аренсульфогидразидов оксалогидроксамовой кислоты исследуют на кроликах при однократном пероральном введении в сравнении с бутамидом 1-н-бутил-3-(л-толилсульфонил)- мочевиной. Уровень сахара в крови определяют орто-толуидиновым методом через 2, 4, 6, 8, 10 н 24 ч
после введения препарата в дозах 50 мг/кг. Гипогликемическая активность исследуемых препаратов представлена в табл. 2.
Таблица 2
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| -Замещенные амиды -2(5]-сульфамил-1,3,4-тиадиазолил) оксаминовой кислоты, проявляющие сахароснижающую активность | 1978 |
|
SU691452A1 |
| Антипирилбигуаниды,проявляющие гипогликемическую активность | 1981 |
|
SU992514A1 |
| N-(4-ХЛОРБЕНЗОЛ)СУЛЬФОНИЛ- N -[7-(1,3,5-ТРИАЗААДАМАНТИЛ)МОЧЕВИНА, ОБЛАДАЮЩАЯ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 1984 |
|
SU1254698A1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛСУЛЬФОКИСЛОТ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ | 1991 |
|
SU1838296A3 |
| СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИАГРЕГАЦИОННОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 1991 |
|
RU2061481C1 |
| -Замещенные амиды 4-антипирилоксаминовой кислоты,проявляющие сахароснижающую активность | 1978 |
|
SU727643A1 |
| 5-ГИДРОКСИНИКОТИНАТ МАГНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ КОМПЛЕКСНЫМ АНТИДИАБЕТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ | 1998 |
|
RU2136663C1 |
| ИЗОНИКОТИНОИЛГИДРАЗИД ЦИТРАКОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ | 2000 |
|
RU2183625C2 |
| СРЕДСТВО ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКОЕ, СНИЖАЮЩЕЕ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ И ВОССТАНАВЛИВАЮЩЕЕ ТОЛЕРАНТНОСТЬ ОРГАНИЗМА К ГЛЮКОЗЕ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ | 2007 |
|
RU2386634C2 |
| БИС[3-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)КАРБОКСАМИДО-1,3-ПРОПАНДИОНАТО]ОКСОВАНАДИЙ, ОБЛАДАЮЩИЙ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОЙ И АНТИГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2010 |
|
RU2432355C2 |
Из данных таблицы видно, что по гипогликемической активности препараты I-IV в среднем за 24 ч превосходят бутамид в 1,2- 2,2 раза. Исключительно высокую активность показали препараты I и III, которые за 24 ч снижают сахар на 45,9 и 40,5% соответственно против 4,9% для бутамида.
Таким образом, эти препараты как по силе, так и продолжительности действия значительно превосходят бутамид. Токсичность. Токсичность изучают на мыщах обоего пола весом 20-22 г как при пероральном одноразовом введении, так и прн внутрибрюшинном. Препараты I и 1П ввoдяt в виде взвеси на 1%-ном крахмальном клейстере в дозах 500-
5000 мг/кг. Наблюдение проводят в течение 7 дней.
При пероральном введении препараты I и П1 в дозе 5000 мг/кг не вызывают гибель животных,
LDso при внутрибрюшинном введении составляет 1209 мг/кг для препарата I и 1332 мг/кг для препарата III против 750 мг/кг для бутамида. Таким образом, токсичность препарата I в 1,6 раза, а препарата 1П в
1,77 раза меньше токсичности бутамида.
5б
Формула изобретения Аренсульфогидразиды оксалогидроксамовой кислоты общей формулы I
X -- -г pjNHNHUOCONHOH
где R - СНз, С1, Вг или СНзООСЫН, проявляющие сахарооиижающую активность.
535293
