-Замещенные амиды 4-антипирилоксаминовой кислоты,проявляющие сахароснижающую активность Советский патент 1980 года по МПК C07D231/14 A61K31/4245 A61P3/10 

Лечению этой группой препаратов; способствует возникновению ацидоза.

Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия на живой орг;анизм.

Поставленная цель достигается соединением указанной формулы 1 , получаемым амидированиём этилового эфира N-(4-антипирил) аксаминовой кислоты первичными жирными аминами.

Пример 1. Изопропиламид N-(4-антипирил)оксаминовой кислоты.

К раствору 3,0 г (0,01 моля) этилового эфира N-(4-антипирил)оксаминовой кислоты в 10 мл этанола прибавляют 0,6 г (0,01 моля) изопропиламина и оставляют на 12 ч при 20-25°С. К реакционной массе прибавляют 40 мл диэтилового эфира, выпавший осадок, отфильтровывают, сушат и кристаллизуют из этанола.

Выход 2,4 г (75,9%).

Пример 2. Циклогексиламид N-(4-антипирил)-оксаминовой кислоты.

К раствору 3,0 г (0,01 Гмоля), этилового эфира N-(4-антипирил)-оксаминовой кислоты в 1, мл этанола прибавляют 1,0 г (0,01 г-моля) циклогёксиламина и оставляют стоять на 12 ч при 20-25 С. Реакционную массу обрабатывают 40 мл эфира, отфильтровывают и кристаллизуют. Выход 2,7 г (75;8%).

Свойства полученных веществ сведены в табл. 1.

Фармакологические исследования показывают, что 4-антипирилоксамиды проявляют выраженную сахароснижающую активность и низкую токсичность (табл. 2).

Максимальный эффект гипогликеми-. ческого действия под влиянием препаратов проявляется за 6,8 и 10 ч. Так соединения № 1 и 2 снижают уровень сахара в течение 6-10 ч на 25-37%. N-замещенные амиды 4-антипирилоксаминовой кислоты

HjC

HjC - N vj, ifiKg

Предлагаемая группа веществ оказы. вает продолжительное сахароснижающее действие. Уровень сахара в крови к 24 ч остается довольно низким - до 20% нижа нормы, в то время как под J влиянием бутамида к этому времени он приходит к норме.

Полученная группа веществ практически нетоксична: при внутрибрюшинQ НОМ введении препараты 1, 2, 3, 4 и 5 имеют 1230, 1202, 1386, 1408, 1670 мг/кг соответственно, для бутамида LDjo 700 мг/кг.

5 К преимуществам предлагаемых антидиабетиков -замещенных амидов N-(4-антипирил)-йксамиковой кислоты следует отнести: в связи с тем, что антипирилоксамиды резко отличаются по

Q строению от сульфонилмочевин, им,

естественно, не будут свойственны те недостатки, которые присущи сульфонилмочевинным препаратам; актипирилоксамиды 1 характеризуются равномерной сахароснижающей активностью, в

5 течение 24 ч уровень сахара в крови остается примерно на одном уровне, на 20-30%. ниже нормы;антипирилоксамиды (1) проявляют свое действие более длительно, чем бутамид (свыше

0 24 ч); сахароснижающий эффект антипирилокеамидов (1) на протяжении 24 ч превосходит (до 15%) бутамид; актипирилоксамидн (1) в отличие от аренсульфонилмочевин (рКа 4-5) проявляют Нейтральный характер (рН-7). Отмеченный факт говорит в пользу антипирилоксамидов, так как кислые свбйства препаратов (сульфонилмочевин) могут иметь отрицательное знаQ -чение на организм при длительном их применении (сахароснижающие препараты применяются десятки лет).

Таблица

NHdOClONHB

1изо-С-Н, 75,9170-17160,74 6,37 (2,4)(этанол) 2цикло-С,Н,. 75,8233-23464,03б,78 (2,7)(толуол) 17,71С.,Н N.O. 60,89 6,18 17,92 .Чб 2о 4 з 1.5,72СН NO 64,31 6,56 15,81 - Динамика сахара в крови под влиянием

Формула изобретения

N-замещенньге амиды 4-антипирилоксаминовой кислоты общей формулы

HjCj I I MHCOCONHR Hjri-N

где R - изо-С-1,Н, цикло-С П., проявляющие сахароснижающую активность.

Таблица оксаминовой

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1

2. Blesold 1, Richter Н. Uber die Wierkung von N - (sulfanilyl - N -n-bufylcarbamid auf kotflara weiber. Raften, Z. Ges. Hyg, 1957, Bd. 3, 5, s. 347-351. N-замещенных амидов 4-антипирилкислоты