Изобретение относится к способу получения производных пиридинкарбо вой кислоты, в частности амидов, к торые обладают физиологической активностью. Известен способ 1 получения амидов пири.цинкарбоновой кислоты взаимодействием хлорангидрида указанной кислоты с производным пиперазина формулы Н/Л«-Р где R - метил. Процесс ведут при температуре 0-100°С. Выход целевого продукта 68%. Недостаткс1ми известного способа являются необходимость очистки полученного продукта путем фракционной вакуумной перегонки, а также устранения образующейся соляной ки лоты. Цэль изобретения - повышение вы хода и чистоты целевого продукта. Поставленная цель достигается т что при получении амидов пиридинка боновой кислоты общей формулы гО-« где R - метил или бензил, с использованием реакции производного пирндинкарбоновой кислоты с пиреразином, согласно изобретению, соль органического или неорганического основания пиридинкарбоновой кислоты формулы соон (г) обрабатывают эфиром хлормуравьиной кислоты общей формулы се - СОа - R, (3) где R- алкил С.,- CJ,B среде инертного органического растворителя и получают при этом производное пирилинкарбоновой кислоты общей формулы ОC-O-COa-R (4) где R - имеет указанное ранее значение. которое подвергают взаимодействию с пипераэином общей формулы Д-Е , (5) где R - имеет указанное ранее значение. Обычно процесс взаимодействия производных пиридинкарбоновой кис.лотыокак и процесс образования прои во.вдого пирияинкарбоновой кислоты,в дут при температуре -20-40°С без пр межуточного выделения соли кислоты формулы. (2). Пре.цложенный способ позволяет ув личить выход целевого продукта до 84-97%, уменьшить образование примесей, в результате чего отпадает необходимость очистки амидов пиридинкарбоновой кислоты путем фракционной перегонки, В качестве инертного органическо го : астворителя можно использовать тетрагидрофуран, диметилформамид, диметилсульфоксид, диоксан-эт-илацетат . Соль пиридинкарбоновой кислоты формулы (2) можно получать в присут ствии третичного амина, лугпае триэгиламина или метилморфолина. Из по лученных с помощью неорганического ocHoaaHMFS солей особенно предпочтительна калиевая соль. Пример 1. Получение 1-бен зил- 4-/пикол-2 -ил/-пиперазина 246,2 г (2,0 моль пиридин-2-кар боновой кислоты вводят во взаимоЛ«йствие с 202, 5 г (2,0 моль) тризтила шна при комнатной те.мпзратуре в среде этилацетата. К реакционной смеси прибавляют при температуре -5°С 217,1 г (2,0 моль) этиловрг зфира хлормуравьиной кислоты,затем смесь перемешивают пои указанной те пературе в течение 30 , После эт го к смеси в течение получаса прибавляют раствор 325,5 г (2,0 моль) N-бензилпиперазина в 400 мл этилаце тата. После окончания прибавления смесь перё ешивают при в течение 2 ч. Затем раствор испаряют в вакууме, остаток растворяют в метиловом спирте и высаживают продукт водой. Получают 615. г (97) дигидра та 1-бензил-4-(пикол-2-ил)пиперазин который плавится при 81-82 С. Вычислено, %: С 64,33 Н 7,30; N 13,24, H 3NjO-2HaO. Найдено, %: С 64,25; Н 7,42; N 13,15. Гидрофумарат плавится при 165-16 (т. пл. согласно литературному источнику 164°С). П р и м е р 2. Получение 1-метил -4- (никотино-З-ил (пиперазина. 16,1г(0,1 моль) калиевой соли никотиновой кислоты вводят во взаим действие с 10,8 г (0,1 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты в в смеси растворителей: диметилформамида и тетрагидрофурана - при температуре от -5 до . При этой же температуре к смеси прибавляют раствор 10,0 г (0,1 моль) метилпиперазина в этилацетате. После окончения прибавления реакционную смесь перемешивают при 10°С в течение 2 ч и затем испаряют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорэтане, раствор промывают водой, затем выпаривают и остаток фракционируют в вакууме. Получают 18,25 г (89,0%) продукта. Т, кип. 146-149 °С/0,1 мм рт. ст. Вычислено, %: С 64,36; Н 7,34; N 20,47. Найдено, %: С 64,15; Н 7,43; N20,56. Т. пл. дигидрохлорида 130°С. Пример 3. Получение 1-метил-4- (изоникотино-4-ил) -пиперазина. 12,3 г (0,1 моль) изоникотиновой кислоты вводят во в заимодействие с 10,1 г (0,1 моль) N-метилморфолина в среде этилацетата при комнатной температуре с образованием соли. К реакционной смеси при температуре от -5 до сначала прибавляют 9f4 г (0,1 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты, затем при той же температуре прибавляют раствор 10,0 г (0,1 моль) N-метилпиперазина в этилацетате. После окончания прибавления смесь перемешивают в течение 2 ч при 10 С. Затем отфильтровывают от гидрохлорида Ы-метилморфолин, фильтрат упаривают и остаток подвергают фракционной перегонке в вакууме. Выход: 17,2 г (84%) т. кип. 147-149°С/0,2 мм рт.ст. Вычислено, %: С 64,36; Н 7,37; N 20,47. С.. tb5 НгО НайденоТ %: С 64,52; Н 7,48; N20,31. Т. пл. дигидрохлорида 271 С. Формула изобретения Способ получения амидов пиридинкарбоновой кислоты общей формулы (, где К - метил или бензилгруппа, с использованием реакции производного пиридинкарбоновой кислоты с пиперазином с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода и повышения степени чистоты целевого продукта, соль органического или неорганического
основания пиридинкарбонсвой кислоты формулы
5
йООН (2)
обрабатывают эфиром хлормуравьиной кислоты общей формулы
Ce-CO,-R (Ъ
где R - алкил Cj, в среде инертного органического растворителя и получают при этом производное пиридинкарбоновой кислоты общей формулы
f C-O-COj-R (4)
II i. I
О
R - имеет указанное значение;
которое подвергают взаимодействию с пиперазином общей формулы
(5)
где имеет указанное значение.
2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре - 20-40с.
0
3.Способ по пп. 1, 2, отличающийся тем, что процесс ведут без промежуточного выделения соли кислоты формулы (2).
Источники информации,
5 принятые во внимание при экспертизе
1. Патент Венгрии 162396, кл. С 07 D 57/00, опублик. 1973 (прототип).
