Изобретение относится к получению новых соединений, которые по фармакологическим свойствам превосходят ближайшие аналоги.
Известен способ получения N-замещенных карбазолов взаимодействием соответствующих алкилгалогенидов с карбазолом в присутствии конденсирующего агента.
Основанный на известной реакции способ получения производных имидазолидинона общей формулы
RO RT
сн-ш
-iCH2)-)YN-R,
H G-CH-GHe-i ;
СЩ
где m - 2 или 3, Ri - метил, зтил, R2, Rs - водород или вместе дополнительная связь, и их солей заключается во взаимодействии реакционноспособного сложного эфира соединения общей формулы
tCH2),
НО CHf-CH-CH -N СН,
где m и RI имеют вышеуказанные значения, с соединением общей формулы
к RT
Г г
сн-сн
где R2 и Rs имеют выщеуказанные значения, в присутствии основного конденсирующего агента с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли. В качестве конденсирующего агента применяют щелочные металлы, например натрий или литий, нх амиды и гидриды, щелочнометаллические органические основания, например бутил- или фениллитий. О
Пример 1. К раствору 11,3 г (0,03 ноль} 1-{2- 4-(2-М€тил-3-хлорпропил) -1 - пиперазинил -этил}-3-метил-2 - имидазолидинон - дигидрохлорида в 15 .«л воды, добавляют толуол и при охлаждении льдом 30 мл конц. раствора едкого натра. Толуольный раствор, содержащий основание, отделяют от водной фазы, высущивают над едким натром и прибавляют по каплям при 75°С к суспензии наОтриевого производного 5Н-дибенз-(&,/)-азепина, полученного из 1,36 г (0,035 моль амида натрия в 3 мл абсолютного толуола и 5,8 г (0,03 моль} 5Н-дибенз-(6, f)-a3enHHa в 60 мл абсолютного толуола в отсутствие влаги и под азотом при нагревании до 85°С в течение 1 час при перемешивании. Реакционную смесь кипятят 16 час с обратным холодильником, охлаждают и промывают водой. Органическую фазу отделяют и экстрагируют 2 н. соляной кислотой. Из солянокислого раствора осаждают конц. аммиаком свободное основание и экстрагируют его этилацетатом. Экстракт высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток выкристаллизовывают из простого эфира. Получают желтый 1-{{2-{4- 3-(5Н-дибенз-(й,/)-азепин-5 ил)-2-метилпропил -1-пиперазинил}- этил}}-3 метил-2-имидазолидинон, т. пл. 107-109°С. К раствору свободного основания в метилэтилкетоне добавляют раствор соляной кислоты в абсолютном этаноле и получают 11,3 г (70,8%) дигидрохлорида, т. пл. 223-224°С.
Для получения исходного 1-{2- 4-(2-метил3-хлорпропил)-1-пиперазинил -этил}-3 - метил2-имидазолидинона смешивают 86 г (0,5 моль} 4-диметил-1-пиперазин-пропанола со абсолютного пиридина и прибавляют по каплям при 10-20°С 61,5 г (0,6 моль) ацетангидрида. Окрашенную в оранжевый цвет реакционную смесь оставляют стоять на 16 час при комнатной температуре и затем выпаривают в вакууме. Остаток охлаждают льдом, прибавляют конц. аммиак до рН 9 и полученное свободное основание растворяют в этилацетате. Раствор высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток перегоняют в высоком вакууме и получают 101,5 г (94,8%) 1-(2метил-3-ацетоксипропил)-4 - метилпиперазина, т. кип. 66-69°С/0,03 М.М.
К раствору 48,8 г (0,46 моль} бромциана в 200 мл абсолютного бензола прибавляют за 45 мин по каплям при охлаждении льдом раствор 90 г (0,42 моль} 1-(2-метил-3-ацетоксипропил)-4-метилпиперазина в 300 мл абсолютного бензола. Реакционную смесь кипятят 75 мин с обратным холодильником, охлаждают, осадок отсасывают и промывают бензолом. После выпаривания фильтрата в вакууме получают 81,5 г сырого 4:(2-метил-3-ацетоксипропил)-1-пиперазинкарбонитрила. 91,0 г этого продукта и 600 мл 2 и. соляной кислоты кииятят 18 час с обратным холодильником. Полученный раствор, выпаривают в вакууме и к остатку медленно прибавляют при охлаждении льдом и перемешивании 300 мл конц. раствора гидроокиси калия. Верхнюю фазу, содержащую свободное основание, отделяют и обрабатывают бензолом. Бензольный раствор высушивают над гидроокисью натрия и выпаривают. Остаток перегоняют в высоком вакууме, получают 4-метил-1-пиперазинилпропанол, т. кип. 74-78°С/0,007 мм.
йодида натрия, 7,0 г (0,050 моль) карбоната калия и 16,3 г (0,1 моль) 1-(2-хлорэтил)-3метил-2-имидазолидинона. Осадок отделяют на нутч-фильтре, промывают диэтнлкетоном и выпаривают фильтрат в вакууме. Остаток перегоняют в высоком вакууме. Получают 1-{2- 4-(2-метил-3-гидроксипропил)-1 - пиперазинил -этил} - 3 - метил - 2 - имидазолидинон, т. кип. 173-180°С/0,008 мм; п 1,5070; выход 26 г (91,5%).
В раствор 14,0 г (0,05 моль) полученного вещества в 40 мл хлороформа вводят сухой хлористый водород до кислой реакции по
конго. Затем прибавляют по каплям 30 мл (0,41 моль) тионилхлорида и кипятят 6 час с обратным холодильником. Получают 13,4 г (71%) 1-{2- 4-(2-метил-3-хлорпропил)-1 - пиперазинил -этил}-3 - метил-2 - имидазолядинон -дигидрохлорид, который на нутч-фильтре промывают хлороформом. Т. пл. 251- 254°С (разложение).
Пример 2. Аналогично примеру 1 из 11,3 г (0,03 моль) 1-{2- 4-(2-метил-3-хлорпропил)-1-пиперазинил -этил}-3-метил- 2 - имидазолидинон-дигидрохлорида после перевода его в свободное основание и натриевого производного 10,11-дигидро-5Н-дибенз-(6, f) азепина, полученного из 1,36 г (0,035 моль)
амида натрия -и 5,85 г (0,030 моль) 10,11-дигидро-5Н-дибенз-(6,/)-азепина, получают 1{{2-{4- 3-(10,11-дигидро-5Н-дибенз-(&,/) - азепин-5-ил)-2-метилпропил - 1 - пиперазинил} этил}}-3-метил-2-имидазолидинон, т. пл. 58-
63°С (простой эфир-петролейный эфир). Т. пл. дигидрохлорида 231-234°С, выход 7,3 г (53%).
Пример 3. К раствору 14,2 г (0,05 моль) 1-{2- 4-(2-метил-3 - гидроксипропил) - 1 - пиперазинил -этил}-3-метил-2- имидазолидинона в 40 мл абсолютного бензола прибавляют под азотом и при перемешивании дисперсию 1,15 г (0,05 моль) патрия в 1,15 г парафина и в течение 90 мин нагревают до 70-75°С. К
охлажденной реакционной смеси прибавляют по каплям при О-5С раствор 9,5 г (0,05 моль) я-толилсульфонилхлорида в 40 мл абсолютного бензола. Перемешав 3 час при комнатной температуре, фильтруют через
целит (R) № 545 (очищенная диатомитовая земля) и промывают бензолом.
Бензольный раствор, содержащий 1-{{2-(4 2-метил-3-(п-толилсульфонилокси) - пропил 1-пиперазинил}-этил)}-3-метил-2 - имидазолидинон, прибавляют по каплям при 50°С к дисперсии натриевого производного 5Н-дибенз({),/)-азепина в абсолютном толуоле, которую получают из 2,11 г (0,054 моль) амида натрия
в 4 мл абсолютного толуола и 9,7 г (0,050 моль) 5Н-дибенз-(6,/)-азепина в 110 мл абсолютного толуола. Реакционную смесь кипятят 16 час с обратным холодильником, охлаждают и прибавляют воду. Органисоляной кислотой и конц. аммиаком осаждают свободное основание, раствор которого в этклацетате высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток выкристаллизовывают из простого эфира и получают 1-{{2-{4- 3-(5Н-дибенз-(Ь, f) - азепин5-ил)-2-метилпропил -1-пиперазинил}-этил}} З-метил-2-имидазолидинон, т. пл. 107-109°С, выход 9,8 г (39%). Пример 4. К суспензии 8,2 г (0,21 моль) амида натрия в 150 мл абсолютного толуола прибавляют по каплям прИ О-10°С и перемешивании, в отсутствие влаги и под азотом раствор 5,0 г (0,21 моль) 1-{2- 4-(3-гидрокси2-метилпропил)-1-пиперазинил -этил}-3 - метил-2-имидазолИдинона в 50 мл абсолютного толуола. Реакционную смесь нагревают 1 час до 85°С, охлаждают и при О-5°С прибавляют по каплям 40,0 г (0,21 моль) п-толилсульфонилхлорида, растворенного в 100 мл толуола. Перемешивают 2 час при комнатной температуре и отделяют хлористый натрий. Фильтрат представляет собой толуольный раствор 1-{{2{4- 3-(и-толилсульфонилокси) - 2 - метилпропил -1-пиперазинил}-этил}}-3-метил-2 - имидазолидинона. 40,6 г (0,2 моль) 10,11-дигидро5Н-дибенз-(6,/)-азепина растворяют при 80°С в 200 мл абсолютного толуола, прибавляют под азотом при перемешивании и в отсутствие влаги суспензию 8,2 г (0,21 моль) амида натрия в 30 мл абсолютного толуола и нагревают 1 час до 85°С при перемешивании. Толуольный раствор 1-{{2-{4- 3-(«-толилсульфонилокси)-2-метилпропил-1 .. пиперазинил}-этил}}-3-метил-2-имидазолидинона прикапывают к суспензии натриевой соли 10,11-дигидро-5Н-дибенз-(&,/)-азепина в толуоле. Реакционную смесь кипятят 24 час с обратным холодильником, охлаждают и выпаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Остаток растворяют в этилацетате и экстрагируют 2 н. соляной кислотой. К экстракту добавляют конц. аммиак до ш,елочно.й реакции и встряхивают полученное основание с этилацетатом. Образующийся раствор промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Остаток растворяют в метилэтилкетоне, добавляют этанольный раствор соляной кислоты и получают 1-{{2-{4- 3(10,ll-дигидpo-5H-дибeнз-(6,f)-aзeпин-5 - ил)2-метилпропил -1-пиперазинил}-этил}}-3 - метил-2-имидазолидИнон - дигидрохлорид, т. пл. 210-216°С. Предмет изобретения Способ получения производных имидазолидинона общей формулы I-I HjC -CH-CHrNC - K ar где m - 2 или 3, Ri - метил, этил, R2, Нз - водород или вместе дополнительная связь, или их солей, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию в присутствии основного конденсирующего агента реакционноспособный сложный эфир соединения общей формулы/ч HO-CHj-CH-CHj-}. -iCH2) СН5о где m и RI имеют вышеуказанные значения. с соединением общей формулы где Ra и Rs имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли известными приемами.
