Способ получения 2,2,6,6-тетраметил- 4-оксопиперидина Советский патент 1980 года по МПК C07D211/74 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2 , 2 , б, 6-ТЕТРАМЕТИИ-4-ОКСОПИПЕРИДИНА 3 . .-.---.:-: . ;.; . :л. -; . ... , .. : -- -i- 12 мол.% в расчете н§ испЬльзуё№аЙ ацётонин. Органические растворители которае являются особенно пригодными для предлагаемого способа, это TFSf oSSpoJtSf, йсГпрймер арОйгатически соединения, такие как бензол, толуол и ксилол , алифатические соедине ййяу такие, как гексан, гептан и ЩГкдаГексан, хлорпроизводные угле вбдо эодЬв , например хлористый мё-. таЯей, трихлорэтан, четыреххлористы углерод, хлороформ, хлористый этилен и хлорбензол, простые эфйры, например тетрагидрофуран, диоксан йэтйлёвый эфИр, нйтрила; напри мёр ац;етонитрил, апротонные поляр HWfeрастворители, например сульфблан, нитрометан, диметилформШйиД, ;1цймШ1 Жц ё1 аййд 1 на, гексаметиламид фосфорйбй ifflclieты и диметилсульфоксид, спирты, на пример моно или полТ функцисУнальные йезамещенные или замещенные алифати ческие спирты, напр1тйер низшие ал каноЛы, такие, как метанол, , пропанол, изопропайол, трет-бутанол цйклогексанол, бензиловьайспирт, мо нометиловый эфир этиленгликоля, гли коль, пропан-1,3-диол, кетоны, найрймер ацетон, метилэтилщтон цик гексанон, прежде С,-C -uiint , ЙЖП Уймёр метанол, и ацетон, диацето новый спирт, форон, диацетонамий, триацетонамин и окись мёэитила. Мойсйо применять смеси вЕлшеприведенHfcix растворителей,--- -.....,-. , Усовершенствование способа по сравнению с известным способом заключается в том, что при примемеййй :§наУитёл1 но умейьшёййогб к6лйчёства 1 айШ аторавах-6Дпродукта повышается. Предпочитаемый температурны предел 40-100°С. Согласно изобрете да1ЙГк&17алйэа;тЪ1ра1 й являются протонйые кислоты, например соляная,уксус ная и борная кислота. Протонные кис лоты представляют собой, н.апример, сульфокислоты или карбрнр ые кислоты, такие, как бёнзЬсульф6кй сШтй или. п-толуолсульфокислота, муравьй уксусная, малЬйова5Г, янтарйГсГя мглеиновая; бензойная или корйчная кислота. Катализаторами ябЛйкггсяГкрсиЛе TQt-iS -cojiti протоййых кислот с аммиаком или органическими основаниями. Органическими основаниями являются Первичные, вторичные или третичные азотистые основания. Пыимерами таких прЪтонйых кислЬт или кйслот Ш ШШШН1ен е1ВВ сблях, п Л1;мёняемы ё качествб кислых катализаторов, ; являются в частности минера«ьные кислб-гы, например соляй;ая, ёромйСто 8рбЙН1я; йЬдйСтбврйбррдная, азот ная, серная и фосфорная кислота, и сульфокислоты, например алифати1- ческие или ароматические сульфокислоты, такие, как метансульфокислота, бензолсульфокйс1лбта, п-толуолсульфокислота или нафталинсульфокислота, фссфоновые и фосфиновые кислоты, например алифатические или ароматические, такие, как метил-, бензил- или фенилфосфоновые кислоты, или диметйл-, диэтил- или фенилфосфоновые кислоты, и карбоновые кислоты, например одно-, двух- или трехосновные алифатические или ароматические карбоновые кислоты, напПрйМер насыщенные или не1 асыщенные одноосновные алифатические карбоновые кислоты с 1-18 атомами углероДа; на пример муравьиная, уксусная хлоруксусная, дихлоруксусная, трихлбруксусная циануксусная, пцопионовая, масляная, лауриновая, пальмитиновая, стеариновая, акриловая, метакриловая и коричная кислота, насьйдёнйыё и йёйасыщенныё двухосновные алифатические карбоновые кислолбты, например щавелевая, малоновая, янтарная, адипиновая, себациновая, винная, яблочная, фумаровая и малеиновая кислота, трехосновные алифатические карбоновые кислоты, например лимонная кислота, одноосновные ароматические Карбоновые кислоты напримерзамещенная в соответствующем случае бензойная и нафтойная кислбга, и двухосновные ароматические карбоновые кислоты, например фталевая и тереф-Галевая кислота. Предпочитаются одно- и двухосновные алифатические илМ аромагические карбоНбвые кислоты и одноосновные ароматические сульфоновые кислоты,например уксусная янтарная,малеиновая,бензойная, м-метилбензойная,п-трет-бутилбензойная и коричная кислота, . п-толуолсульфокислота. В качестве органических оснований пригодны алифатические, алициклические и ароматические, первичные, вторичные и трётйчнае амины, насыщенные и нейасыщенные азотистые основания, мочевина, тиомочевина. Такими алифатичёСкйми; первичными аминами являются, йапрйМёр, Мётиламин, этиламин, ,н-бутйламин, октиламин, додециламин и гексаметилендиамин, алифатическими вторичнымиаМйнами, например, диметиламйн, Дйэтиламин, ди-н-пропиламин и ди-изобутиламин, алифатическими третичными аминами, например, триэтилайин:, алиДйкЛййёСкйми п ервичными амйнаМй, HaniSHMep, циклогексиламин, ароматическими первичными аминами, йапрймер, анилин, толуйдин, нафтиламин и бёНзидйн, ароматическими втбричными аминами, например, N- -метиланилин и дифениламин,ароматическими третичными мминами, например, N,N-диэтилaнилин, насыщенйыМи и ненасыщенными азотистыми осйЬйаниямй, например, гетероциклические основания, такие, как пирролидин, пиперидин, Ы-метнл-2-пирролидоНу пиразолидин, пипераэин, пиридин, пиколин, индолик, хинуклидин, морфолин, Ы-метилморфолин, . 1,4-диазабицикло-{2,2,2 -октан и -триацетонами, мочевина тиомочевина Предпочитаются также ацетонин, диацетонамин и триацетонамин, Примерами предпочитаемых солей являются формиат Циклогексиламина и. пиридина п-толуолсульфонат пиридина, ацетат и бензоат ди-н-бутиламина, сукцинат и малеат морфолина, ацетат, сукцинат и малеат триэтиламина, ацетат анилина,п-толуолсульфонат триацетонамина и гидрохлорид ацетонина.

Кислые катализаторы можно приг менять вместе с сокатализаторами, взятыми в количестве 0,01-0,5 мол.% считая на ацетонин,. например йодид калия, йодид натрия, бромид лития, йодид лития, роданид лития, роданид аммония, цианид лития., нитрат лития сульфид аммония, бром, йод или бромид, йодид, нитрат, метанеульфонат, бензолсульфонат или п-толуолсульфонат аммиака, триэтиламина, мочевины или тиомочевины.

Предпочитаемыми катализаторами являются хлорид аммония, нитрат аммония, уксусная, муравьиная, бензойная, дихлоруксусная, малеиновая коричная, трихлоруксусная кислота, п-толуолсульфокислота, метансульфокислота, бромид аммония., п-толуолсульфонат триэтиламина, формиат пиридина, нитрат мочевины, гидр 1лорид триацетонамина, гидрохлорид тиомочевины, ацетат аммония, гидрохлорид триэтиламина и тозиУтат аммония ,

Количество применяемого катализатора составляет 0,2-12 мол,% в пересчете на пиримидиновое исходное вещество, предпочтительно 0,2-7, в частности 2-4 мол.%. Реакцию проводят при 50-100°С, р присутствии ацетона при 40-65 С, в частности при 50-55°С, в присутствии диацетоновО го спирта или окиси мезитила при 90-100°С. Если применяют другие кетоны, а не ацетон или его кислотные продукты гомоконденсации, то температура составляет предпочтительно (-15) - (40)°С. Наконец, можно работать под давлением,, например 1-30, в частности 1-10, прежд всего 1-3 ати,

Время реакции предпочтительно составляет ч, в присутствии ацетона 7-14, в частности 8-12 ч, а в присутствии диацетонового спирта 0,5-2, в частности 1-1,5 ч. Количество ацетона, диацетонамина, триацетонамина или продукта конденсации, составляет по меньшей мере 1,5 моля на 1 моль пиримидинового ис,ходного вещества,но может достигать

10 молей.На практике используют 2-6, в частности 3-4 моля, но можно брать и меньше 1,5 моля указанных веществ.

.Особенно пригоден диацетоновый спирт, так как при его использовании можно повысить температуру реакции и провести ее быстрее.

Выделение проводят известными способами, например прибав.пением воды и выделением в виде гидрата,

0 или прибавлением кислоты, например соляной, серной илн щавелевой кислоты, и выделением S виде соли, или прибавлением избытка щелочи, например РОДНОГО раствора едкого нат5ра или едкого кали, и выделением в виде органического слоя, или п« регонкой, в соответствующем случае после нейтрализации катализатора основанием, например едким

0 натром, едким кали или карбонатом натрия.

Пример ,1. К смеси 300 г ацетона, 40 г метанола и 0,4 г хлорида аммония прибавляют 172 г 2,2,4,4,б-пентаметил-2,3,4,5-тетра5гидропиримидина-гидрата, перемешивают 12 .4 при. 50-55°С и продукт выделяют в виде гидрата, т.пл, 55-60с, прибавлением 1 моля воды на 1 моль продукта.

0

Получают 246 г слегка желтоватого, отчасти кристаллизующегося масла, т. кип, 80-8б С/12 мм, содержащего 228 г 2,2,6,б-тетраметил-4-оксопиперидина (по данным ГЖХ).

5

При нейтрализации раствора щавелевой кислотой получают продукт в виде оксалата, т,разл,180°С; выход 48%,

В примерах 2-13 в ходе реак-ции методом газовой хроматографии определя0ют содержание ацетонина и триацетонамина, который выделяют фракционной перегонкой,«

Пример 2. Юг ацетонин-гидрата, 10 г диацетонового спирта

5 и 0,3.г хлорида аммония перемешивают и нагревают при 90-100 с в течение 1 ч. Смесь содержит меньше 5%первоначального количества ацетонина. Выход триацетонамина 95%,

Пример 3, 10г. ацетонин0-гидрата, 10 г ацетона и 0,3 г хлориДа аммония нагревают 12 ч при , Смесь содержит меньше 3% первоначального количества ацетонина.

При использовании вместо 0,3 г

5 хлорида аммония смеси 0,3 г хлорида аммония и 0,1 мол,%, считая на ацетонин-гидрат, одного из следующих сокатализаторов; бромида, нитрата, йодида аммония, бромида, нитрата, йодн0да лития, йрдида натрия .или калия или йоДа, нитрата мочевины, п-толуолсульфоната триэтиламмония, роданида аммония или лития или сульфида аммония реакция заканчивается уже через

5 5 ч. Выход триацетонамина 97%. При м е р 4. Р f гидрата, 10 г окиси меэитилаи б, 3 Млорила аммония нагревают прй ЭО-ЮО С. Смёеьеодержит меньше , . 5% ёрёЬйача льНбГо; ко-лйчеетй а;ацето на. Выход триацетонамина 95%. Пример 5. 10 г ацетонин-. -гидрата,5 г окиси мезитила, 2,6г ацетона и 0,3 г хлорила аммония наг вают 12 ч при 55°С. Смесь содержит меньше 5% первоначального количеств ацетонина. Выход триацетонамина 95% П р и м е р б. 10 г аце;тбйин-гидрата нагревают 3 ч с 0,3 хлорида аммония при 100°С. СмёёБ ёбЙеЬ и меньше 5% первоначального количеств ацетонина. Выход триацетонамина 95% и м ё р 7. 15,4 г безводно ацетонина, 20 г ацетона и 0,4 Т хло рида аммония нагревают 15 ч при 55® Смесь содержит по меньшей мере 95% трМацётЪнаМина, считая на первоначальное количество ацетонина. Триац онамин выделяет после нейтрализа дий катализатора едким натром фра цйонной перегонкой. ЁсЛй применяет вместо ацетона ;ВШй|йй|;ёеэе; ;колйч;е;ство диацетрнового или смесь 15 ацетона и 0,9 г воды/ то получают триацетон- амин с вь хрдом 95%.. и м е р 8.Т7, 2 Г-аШШЙ М -гидрата, 20 г ацетона и 0,5 г УКс усной Кислоты нагревают 12 ч прй 55°С. По меньшей мере 95% гтрИМ-ёняе;; ШЩ аиетеМнГ n ei Jytinn риа цётонамйн. ---- --:- ЕсЯй йрИМен;я оТ;й Место уксусной киеИотнсоответствующее количество м Фавьйной, 6ензойноЙ7Дйхлорук сусной, малеиновой, коричной, трихлоруксусной кислоты, п-тОлуолсуль$oKMcj:ofH,метансульфокислоты или et5 rTB eTCTSyroEfl,ee Ro ft4ecT6o соли, на пр ерГбрсуШйа аШОнй ; п-т ЗДуол сульфоната триэтиламина, формиата пиридина, нитрата мочевины, гидро- хдарйнг;)йЩё оНаШ аг;:г« тйбйочёвИны, Шётата аМмо%ййГ,Тёд -рОхиОрйДЖ триэтилайинаили тозилата , то получают триацетонамин с выходом 95%. Пр и м е р 9, 17,2 г ацетонин-гидрата, 50 г диметйлфбрЩШЩа и 0,5 г хлорида нагревают 15 ч при .CMStyr asHiggdfMirWeHbше 5% первои ачального -количества ацетонина,, ,ГЕ ЯЙ &ййенйют вместо диметилформамида 40 г диоксана, 20 г . изопропанола, 15 г монометило вого 7э$Й 5й;этйлеНГЛйКоля или смесь 30 г бензола и 20 г ацетОна, то получают триацетонамин с выходом 95%7 П р и м е р- 10. 17,2 г ацёто нин-гидрата, 2Q г метилэ -йЖШ она и О,5 гбрШййй аШдШ 111рШШШШо при 40®С в течение 24 ч. ., .

,

8 Выход триайетонамина 70%. Пример .11. 17,2 г ацетонин-гидрата, 20 г ацетона, 1,8 г воды и 0,4 г хлорида аммония нагревают 12 ч при 55°С. По меньшей мере 95% примен яемого ацетонина перегруппировано в триацетонамин. Если прибавляют не 1,8, а 3,б или 5,4 г воды, то получают аналогичные результаты. Пример 12. 17,2 г ацетонин-гидрата, 3 г метанола и 0,5 г хлорида аммония нагревают при 60°С щ течение 12 ч. Примерно 80% применяемого ацетонина перегруппировано в триацетонамин. , Если вместо 3 г метанола добавляют 2 г воды, то получают триацетонамин с выходом 80%. Пример 13. 17,2 г ацетонингидрата, 30 г ацетона и 0,5 г хлорида аммония, нагревают в запаянной трубке в течение 6 ч до 45°С, По меньшей мере 95% применяемого ацетонина перегруппировано в триацетонамин. Формула изобретения 1. Способ получения 2, 2, б, б-тетраметил-4-оксОпиперидина из ацетонина и присутствии воды и катализатора, отличающийс я тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, процесс ведут в присутствии протонной кислоты, за исключением пикриновой кислоты, или соли протонной кислоты с аммиаком или азотсодержащим органическим основанием , в качестве катализатора в количестве 0,2-12 мол.% в расчете на используемый ацетонин. .2. Способ по П.1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что процесс ведут в органическом растворителе. . - -. .... V - - , , . - - 3.Способ по п.2, о т л и ча ющ и и с я тем, что в качестве растворителя применяют. метанол,изопропанол, дймётилформамид, диоксан, мономётиловый эфир этиленгликоля или бензол. 4.Способ по п.2, о т л и ч а ющ и и с я тем, ч.то в качестве растворителя применяют ацетон, диацетоновый спирт, метилэтилкетон или. окись мезитила. 5.Способ по П.1, отличающий тем, что процесс ведут при 40-100°С. 6.Способ по П.1, о т л и ч а ю- . щ ий е й Тем,что в качестве катализЙтЬра применяют хлорид или нитрат аммония. . 7.Способ по П.1, о т л и ч а ющи и с я тем, что в качестве каталиэатЬра применяют муравьиную, бензойную, дихЛЬруГсуСйую, маЛёииовую, ко9 72100110

ричную,трихлоруксуснуго кислоты, , ацетат аммония, гидрохлорид

-Т€шуолсульфокислоту,метансульфокис-триэтиламина или тоэилат аммония.

лоту, бромил аммония, п-толуолсуль-Источники информации, фонат триэтиламина, Формиат пйридийа, принятые во внимание при экспертизе

нитрат мочевины, гидрохлорид три-1. Заявка ФРГ 1695753, кл.12 р

ацетонамина, тидрохлорил тиомочеви-г 1/01, опублик. 1971 (прототип).