Способ получения кровоостанавливающего рассасывающегося средства Советский патент 1980 года по МПК C08B15/02 A61L15/01 

Изобретение относится к области мо- дификации целлюлозы, в частности к получению производных цейгаолозы, обладающих кровеостанавпиваюйшми свойствами,; Известен способ получения окисленной целлюлозы, обладающей кровеоСтанавливаюпшми свойствами, окислением исходного целлюлозного материала жидкими окис лами азота в присутствии азотной кислоты с последующей стабилизацией окисленной целлюлозы гидратом кальция и конечной обработкой продукта l. Однако этим способом получают н&равномерно окисленный продукт, непригодный к длительному хранению. Целью изобретения является получение равномерно окисленного, пригодного к длительному хранению кровеостэнавливающе- го средства, рассасывающегося в организме. Поставленная цель достигается тем, что цедаюлозу окисляют 60 70%-ным РОДНЫМ раствором азотной кислоты, содержащим термообработанный при 1О5270 0 нитрит натрия при соотношении последнего R азотной кислоте 1:20-100 в течение ч, окисленную целлюлозу обрабатывают ного водноспиртовым или водно-ацетоновым, раствором эквимолекулярной смеси хлорида н ацетона кальция, натрия или аммония, при содержании спирта или ацетона 2550%, стабилизируют 5 10%-ным водноспиртовым раствором карбамида или его |tj, -двуэамещенного апкил- или адиЯ производного при содержании алифатического спирта Сц-С в растворе 25-75%, затем центрифугируют, промывают водноацетоновым раствором при содержании ацетона 25-75% обезвоживают, промывают ацетойом, сушат ц подвергают радиационному облучению 2, -7,5 .кг-, Для повышения эффективности обработки перед облучением полученный продукт можно пропитывать спиртовым или кето HbDvi раствором попивинилпирролидона при содержании поливинилпирролидона 1-5% и глицерина 1,5%, причем содержание спирта или кетона не менее 90%, кпи у лйжнить 2-3%-.ным раствором карбоксйметилцелйюлозы в 15-3 воднонглису,- .-..-.-..--.-..-- . -......... . цериновом растворе, содержащем 0,002% 0,1% .хлорида, 3,7-бисметиламинофеназотионйя или белок, превращаюпшй фибриноген в фибрин типа тромбина человека и/или смесь диалйзованньйс и лиофилизо ванйЬ1Х протеопитичес1и1Х ферментов трипс на и химотрипсина. Кроме того, при необ ходимости перевода средства в волокнистую или порошкообразную форму. Перед облучением продукт гомогенизируют с бе ком, превращаю1ди1Л фибриноген в фибрин типа тромбина человека и переводят в порошок с размером частиц не более чем войокна диаглетром частиц 10 мк, длина 50 мк. В качестве исходного целлюлозного материала мокет быть использована марля, хлопковый линт, хло чатобуманшая ткань. П р и м е р 1. Лля окисления исполь зуют гидрофильную хлопчатобумажную марлевую с содержанием более чем 99 вес.% сС-целлюлозы и весом единицы поверхности около 30 г/ м. Марлеву ткань свободно укладывают складками н изготовленную из коррозионностойкой стали несущую раму. Наодну раму приходится 100 м марлевой ленты шириной 80 см. Одновременно в сушильной камере нитрит натрия подвергают термообработке теплым воздухом 4-6 ч при НО С. Последний еще в н сретом состоянии измельчают до сырой пьши и охлаждают в герметичной камере. Затем добавляют . & азотную кислоту 64-66 В8с.% концентрации в такр1Л количестве, чтобы : псЗпучить х;одёржание азотистой кислоты ; в окисляющем растворе 2,8-3,0 вес.%. Решодия флегматизированного нитрита с азотной кислотой протекает постепенно без выделения газа. Рамы вместе с марлевой тканью погружают в окисляющий раствор и пускают циркуляционный насос. У призмообразного окислителя {окислительная ванна) ,благодаря циркуляции теплой воды поддерживают равномерную температуру 20-ЗО С. Соотношение окис- niinbutero раствора 1:40 - ВО вес.ч. Реакция заканчивается через 24 ч. После оконча1яия реакция окисляющий раствор переливают в сборник-накопитель, а рамы с окисленным материалом SecKtinbKp минут )1нтенсивно промывают .холодной водой. После этогхэ их иэвле75д кают из окислителя (окислительной ванны) и помещают в ванну с 5-7 вес.% раствором карбамида в смеси вода - ацетон или вода - этанол или вода - изопропанол, постоянно при соотношении объемов 1:1. Затем окислен:ный материал снимали с рам и в течение 2-3 мин обрабатывали на центрифуге. После этого материал освобождают от остаточной кислотности путем впитывадая и выделения водного раствора ацетона 28 вес.% концентрации. Впитывание и выделение повторяют 4-6 раз, пока значение рН фильтрата (4,5-5) не изменяется. Затем следует обезвоживание и сушка С помощью впитывания и вьвдёления аце.тона 90 вес.%-ной концентрации, которое повторяют дважды., Обезвоженную рксИцаллюлозу наматывают на перфорированный барабан и высушивают пропусканием воздуха при 38С. После разрезания на нужные размеры материал герМётИче ;ки запакбвьюают и облуЧают ДОЗОЙ 10 . в результате анализа марлевой ткани, полученной по вышеописанному способу, установлены следующие значения: Содержание карбоксильных групп,%14-18 Растворимостьв п/10 NaOH, %100 Содержание золы,% 0,22 Содержание связанного азота,%0,43. П р и м е р 2. Для окисления применяют хлопковьй ЛИ1ГГ, служащий для подготовки . производньк целлюлозы, или гладкое вискозное штапельное волокно с титром нити 2 денье. Подготовку окисляющего раствора проводят, так же, как в примере 1, при этом содержание азотистой кислоты составляет 2,8 вес.%. Реакция протекает в овальном окислителе (окислительной ванне) с нагревательной рубашкой, снабжённом включае- мым и время оФ времени двумя мешал- / ками. Соотношение раствора составляет 1;50 - 70 в JC.4. Окислитель вь1яивают Б Центрифугу, а после отделения кисло- ты окисленный материал быстро промывают водой и вновь центрифугируют. После стабилизации раствором карбамида и подавления всей кислотности (см. пример 1) материал нейтрализуют. Нейтрализующий раствор содержит эквимолйрную 6%-ную смесь хлорида и ацетата : кальция в водном 33об.%-ном

растворе изопропанола. После впитьтания. нейтрализующего раствора окиспей ный материал центрифугируют при КоК натной температуре, а фильтрат вс«враШают в сборник-накопитель, Дад&е производят впитывание и вьщепение разбаЕДен КОГО раствора ацетона (2S ацетона) , благодаря чему подавляется вся образовавшаяся при нейтрализации кирлотность. Полный цикл (впитывание нейтрализующего раствора, центрифуги|збва ние, подавление кислотности) повторгйб несколько раз до получения значения рН фильтрата нейтрализующего раствора 6-6,5 (после трах-четырах циклов),

Фильтрат обогащают добавлением 10-20 вес,%-ной пульпы гидроокиси калия на 6-6,5 и возвращают в продвсс.

Кальциевая соль оксидеплюлозь нерастворима в воде. После MttOfOKpfitHpго промывания впитыванием и вйДШ1 1 нием воды ее помещают в ролл, в течение 2-6 ч перерабатывают в пастообразную пульпу. После центрифугирования и обезво сиваШ1Я двукратным впитыванием ацетона с концентрацией мийймум 90 Бас,% мокрую массу измЕпьчшот, просеивают через сито и сушат теплым воздухом, в сущильной камере йри 38 С.

Подготовленный таким образом про-« дукт облучают Дозой 5.1О .Дж-кги приго овйяЕЮ его смесь в соотноШенйв ЮО вас. ч. с 6000-8000 N/N тр(м6йШ человека S EV /ХС совместно с &ё0.ч лиофийизироеанньк протеопитйческйй : ферментов трипсина и хлортрийсина. Смесь в течение короткого времени гомогенизируют, герметически упаковывают и затем облучают 2,5-10 Дж-кг

П р и м е р 3, Получают натриевую соль оксицеллюлозы в виде легкорастворимой в воде марлевой ткани. Сначала готовят стабилизированную предварительно окисленную целлюлозу по описанному в примера i способу. Окисляющий раствор содержит при этом 2,7 вес,% азотной кислоты, время реакции 28 ч, температура окисляющего раствора 19-22. С

Стабяпизировайную и найтрализрванЛ1ую марлевую ткань погружают на 30 ми в нейтрализующий раствор при комнатной температуре и время от времени помещйвают. Раствор содержит 5вес.% экБИМопярНую смесь ацетата и хлорида натрия в 28 вес.%-ном водном растворе изопропанола, ил соотнощение составляет 1:20 вес.ч. Значение рН равно 6,9 в начале реакции и 5,3 в конце. Нейтрализованную оксицеллюлозу центрифугирую

|И дважды промьшают впитыванием и вы. делением разбавленного 50 вес.% ацетона. Затем следует свободное обезвоживание концентрированны ацетоном, сушка, упаковка и облучение дозой 5 Kr.

Подготовленная таким способом окскцеляюлоза в виде марлевой ткани имеет следующие аналогические параметры: Содержание карбоксильных групп, %14-17

Растворимость в пУ 10 ЫаОН, %100

Содерясание золы, % . 14,5-15, СоДерясание натрия,

СоДер г ййе связанного

азота %0,51И р и м 6 р 4, Предварительно оки(зяениую цбгйхюлсйзу или ее соль в вйде зрйайй или трикотайса обогащают, чтобы npe/tотвратй ь хрупкость и иьшекие ко гечнсй го продукта после продолжительного Хр нений 1яа сйлаДе. Из окислайногр мате) впитыванием и выделением концентрированного ацетона удаляют значит епъйбе количество . водь Пооде этого материал обрабатывают бпйгыбайкём и выдалэнием импрагнйруюшего раб гвора, содержащего 2 пояивинйппйрршйдона,, 5 вес,% гпкцерИйа и 0,05 вес,% метилвновсго синего в ацетоне с минимальной конаеш-радией 00 вес,% После высушивания при 38 С вопоккйстая структура становитса кмпрегнйровашгой. При этом степень кмйрегнйровашя зависит от степени центрифугйроВ1анйя, Высушенный материал добавлщот до необходимых размеров, герметически упаковьшают и облучайт дозой 1О Дж-кг. При хранении конечнь 4 продукт устойчив, когерентен, эластичен и может бьггь формован в тампоны любых размеров

Пример 5, .Целлюлозу (лучше всего хлопчатобумажную) окисляпют при 20-24°С в течеш1е суток в окислительном растворе, содержащем 61% азотной кислоты, термообработанный нитрит натрия при соотношений последнего к азотной кислоте 1:20 промьшают водой и стабилизируют 5-7% карбамида в смеси вода-изопропанол 1:1, промьюают 28% водно-ацетоновым раствором, промьшают 90%-ным ацетоном и сущат при 38 С, Полученный окисленный продукт содержит 10,6% карбоксильных групп«

П р и м е р 6« Полученную окислительную марлю, подготовленную по приме 1, нейтрализуют эквимолекулярным раствором хлорида и ацетата кальция 6% в 33% водно-иэопропаноповом растворе, промыйают водой обезвоживают ацеггоном и сушат при Полученный продукт облучают доэой 78 кДж-кг и подготовлйют окисленную марлю и трслдбин чеяовекй Сэвак при соотношении ЮОгбООО-вООО N/H с 1-6 смесью диапизованных и лиофялизовайньрс протео питических ферментов, трипсина и химо-трипсина, стерилизуют дозой 25 кДжиГ Облучают излучением гамма-изотопа или ускоренными аяеатронамй. Пример, Огабилизированную предварительно окисленную целлюлозу готовят по примеру 1, Нейтрализуют нейтрализующим раствором S эквкм лекулярной смеси ацетона и хлорида натрия или аммония в водно-изо« пропаноловом растворе, промывают водно-адетоновым или водио изопропайоповымраствором.подгбтйвпийаю 0,OS%--Horo мвтиленового синего в концентрированном ацетоне, cymat и облучают доэой. 75 кДж-кг . . Примере, Окисленную целлюлоаув подготовленную по примерам 1-3,. размальшагот на порошок к облучают излучением гамма или ускоренными электронамИв: Размер часткк не боп«е чем.50 ьж, доза 25 кДж.кг Пример 9, Окисление марли моясно проводить в граничных условиях согласно таблице, Предаоженный способ имеет преимущества, которые, в частности,состоят в том, что в процессе не возникают нежелательные окислы азота, оказывак щие воздействие на материал. Конечный продукт . после продолжительного времени хранения не проявляет .хрупкости и пьшения, устойчиво когерентен и элас тичен; не наблюдается нежелательных изменений в цвете. Продолжительное сохранение в силе свойств и материала дозволяет использовать его для всевсхз.мояшых врачебных цепей.

1О,6 16,8 14,4 12,2 17,4 5,65 7,6 6,4 6,3 9,5 8еО5 8,1 8,4 7,4 14,5

Растворимость в 0,1 н,, WaOH,%79,36 98,5 84,5 88,0 100 Формул изобретения 1, Способ получения кровеостанавлива юшего рассасывающегося средства окислением-целлюлозы с последующей стабилизацией в конечной обработкой полученного соединения, отличающийс и тем что, с целью получения равномеряоокисленного, пригодного к длитеиьвому храненивэ средства, окисление прово дят ,б(-70%-ньш водным раствором азот вой кислоты, содержащим термообработашшй при 10 нитрит натрия цри отношекик посладнего к азотной кволоте 1:20-1ОО, окисленную целлюлозу обрабатывают 2-15% ным водно-спиртовым или водно-ацетоновым раствором эквимолекулярной смеси хлорида и ацетата калия, натрия или аммония при содержании спирта или ацетона 25-50%, стабилизируют 5-10%-ным водно-спирffOBbiM раствором карбамида или его N N-двузамащеннбго алкил- или адилпройзводного при содержании алифатического спиртаС. -Сд в растворе 25-75%, затем центрифугируют, промьшают водноацетоновым раствором при содержании едетона 25-75%, обезвоживают ад это- 970 adk,.сушат и подвергают paДиaциoннo /ty , облучетшю дозой 2510 - 755 1О ДжКг 2«; Способ по lUi 1 о т л и ч а щ в и с я теМа что перед облучением попученньй продукт пропитьюают спнрто вым Ш1Е кетоЕ1ШМ раствором попивинил пирролкдока и глицерина при содержаш1И полЕвин Ш -пирропидона 1-5% и гпииернна Is5% ИЛИ jfBaascHsaoT 2«-3%.ным раствором. карбоксЕметилцаплюлозы в водном растворе глицерина 7405lO содержащем .О,1;о хлорида Зе бисметЕшамин4зеназотиош :я или белок превращающий фибриноген в фибрин типа тромбина ч&повека к/или смесь диали § зованньзх и лиофипизовакных протеолитических фермет-ггов трипсина и химотригюи- ка, : .Источники ккформадии. принятые во внимание при экспертизе 50 1вПатенгг Великобритании № 1351754 кл,: С 3 А, опубпик. 10, (прототип),-;