12-Тиокетали производных 8-аза16-оксагонан-12,17-дионов в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных производных 8-аза-16-оксагонана и способ их получения Советский патент 1980 года по МПК C07J73/00 A61K31/585 C07J33/00 

нако различаются временем проведения реакции и условиями выделения целевых продуктов. Процесс протекает по следующей , B.jyo „ BZ . . J Целевые продукты вьщеляют либо кристаллизацией из, подходящих растворителей либо кроматографически с выходом до 92%. Строение полученных 12-тиокеталей производных 8-аза-16-оксагонан-12,17-дионов общей формулы I следует из метода их получения, элемен ного анализа, а также из анализов данных ИК- УФ-, ПМР- и масс-спектров и сравнения спектроскопических данных с соответствующими характеристиками ранее полученных производных 8-аза-16-оксагонана. Способ получения 12-тиокетальных производных 8-аза 16-оксагонана-12, 17-дионов общей формулы I взаимодействием енаминокетолактанов (И) с этандитиолом является новым и не имеет близких аналогий. Использование этандитиола для защиты карбонильной функции, в том числе и в ряду кетостериодов известно 2 . Од нако реакция этандитиола с енамино тонами, енаминодикетонами, енаминокетоэфирами и енаминокетолактонами как в ряду 8-азастероидов, так и дл нестероидных соединений не описана и неочевидна, так как енаминокарбонильные соединения вследствие значи тельной делокализации электронной плотности по системе сопряжения обладают пониженной реакционной способностью 3 . Пример. 12-Этилентиокетал -15-метил-8-аза-16-оксагона-1,3,5(1 13-тетраен-12,17-диона. А. К суспензии 269 мг (1 ммоль) 15-метил-8-аза-16-оксагона-1,3,5(10 13-тетраен-12,17-диона в 10 мл ледя ной уксусной кислоты прибавляют 282 мг (3 ммоля) этандитиола и 0,3 эфирата трехфтористого бора. Реакци онную смесь перемешивают в течение 12 ч, растворитель упаривают на рот ном испарителе, остаток обрабатывают 50 МП насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют хло роформом. Экстракты сушат над безво ным сульфатом натрия, растворитель упаривают и остаток хроматографирую на колонке с окисью алюминия 111 активность по Брокману), используя систему хлороформ: гексан-1:1 (до удаления этандитиола),затем хлороформ: метанол 95:5. Выделенный продукт дополнительно перекристаллизовывают из смеси этиловый спирт-эфир и получают 290 мг (84%.) 12-этилентиокеталя-15-метил-8-аза-16-оксагона-1,3,5(10),-13-тетраен-12,17-диона, т.пл. 200-203 С. Найдено, %: С 62,93; Н 5,68; N 4,02; S 18,05 (мол.вес. 345 массспектрометриЧески). С igH 19 О Вычислено/ %: С 62,58; Н 5,54, N 4,05; S 18,56 (мол.вес. 345, 486). ИК-спектр, ( S) , см) : 1456, 1485, 1580, 1615, 1740 (КВг); ( нм ): : 214 ( 11000), 283 ( 13800); (ПМР, S М.Д., 3 Гц): 1,54 (ЗН, дублет, 6,5; 15-СН2,) ,4,68 (1Н, дубпет, 3 12, 9-Н), 4,97 (1Н, квартет, 15-Н) . Б. Смесь 269 мг (1 ммоль) 15-метил-8-аза-16-оксагона-1, 3 , 5(10)-13-тетраен-12,17-диона, 376 мг (4 ммоля) этандитиола и 0,3 мл эфирата . трехфтористого бора выдерживают в течение 24 ч, после чего обрабатывают 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и .экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют на роторном испарителе. Остаток промывают горячим гексаном для удаления этан- . дитиола и кристаллизуют из смеси этиловый спирт-эфир. Получают 318 мг (92%) 12-этилентиокеталя 15-метил-8-аза-16-оксагона 1,3,5(10), 13-тетраен-12,17-диона,идентичный вышеописанному. В. Суспензию 269 мг (1 ммоль) i5 метил-8-аза-16-оксагона-1,3,5(10), 13-тетраен-12,17-диоиа, 376 мр (4 ммоля) этандитиола и 0,3 мл эфирата трехфтористого бора в 10 мл абсолютного этилового спирта перемешивают в течение 12 ч. Растворитель упаривают на роторном испарителе, остаток обрабатывают 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Далее хлороформный экстракт обрабатывают, как описано в примере 1Б и получают 307 мг (89%) 12-этилентиокеталя 15-метил-8-аэа-16-оксагон-а-1,3,5 (10) ,13-тетраен-12,17-диона, идентичного вышеописанным образцам. Г. Раствор 269 мг.(1 ммоль) 15-метил-8 аза-16-оксагона-1,3,5(10),-13-тетраен-12,17-диона и 282 мг (3 ммоля) этандитиола в 2 мл безводной трифторуксусной кислоты выдерживают в течение 30 мин, растворитель упаривают досуха при пониженном давлении. Ос-1;аток промывают горячим гексаном для удаления этандитиола и кристаллизуют из смеси этиловый