Производные 8-аза-16-оксагона-17-онов, проявляющие противовоспалительную,мембраностабилизирующую и антифибринолитическую активность,и способ их получения Советский патент 1983 года по МПК C07J73/00 A61K31/585 

t

17760it8

Изобретение относится к новым гетероциклическим стероидам, а именно к производным 8-аза-1б-оксагона-17-онов общей формулы I ,

(я)

10 где (1а) , (6) R R -OCHj (IB) проявляющим биологическую активност и к способу их получения. Указанные соединения, их свойств и способ получения в литературе не описаны. .... -,Известен способ получения производных 15-метил-8-аза-1б-оксагона1,3,5(10),3-тетраен-12,17-дионов общей формулы Е - . R-H, R OCHj; . R R -OCH5, ; Которые получают конденсацией З.+Д гидроизохинолинов с 3 ацетил-5 мег тилтетронрвой кислотой, . Однако эти производные не облада ют мембраностабилизирующим и антифи бринолитическим действием Cl J. Известны также биологически активные вещества преднизолон и ацети салициловая кислота, обладающие про тивовоспалительным действием Cz Целью изобретения является рас-ширение ассортимента средств, возде ствующих на живой организуй. Цель достигается нобымй производ ными 8-аза-1б-оксагона-17 онов формулы I, обладающими противовоспалительным, мембраностабилизирующим и антифибрйнолитическим дейстгзиём, и новым способом их получения. Указанные соединения получают кипячени iSM 12-этилентиОке альных п|эоизводных 8-аза-16-оксатона-12,17-дионов в спирте Над никелем Ренея по схеме Mi/Re С.НгОН где .-H; 4 R-H, R i-OCH. R R -OCHj П р и м е р 1. 15-метил-8-аза-1б-оксагона-1,3,5(10),13(14)-тетраен-17-6н. . К раствору JtS мг (1 -моль) 12-этилентиокеталя 15-метил-8-аза-1б-оксагона-1,3,5(10), 13(1)-тетраен-12,17-диона в 30 мл этилового спирта добавляют 6 г никеля Ренея и кипятят при перемешивании в течение 2ч. Горячий (эаствор отфильтровывают, оставшийся катализатор кипятят два раза с 30 мл спирта, отфильтровывают в ту же колбу, объединенные спиртовые растворы упаривают и кристаллизук т из смеси этиловый спирт пентан. Всего получают 202 мг (79%) 15-метил-8-аза-1б-оксагона-1,3,5(10), 13(1)-тетраен-17-она (la), т.пл.220222 с. : : Найдено, %: С 75,60; нб,1; N 5,33. Мол вес. 255 (масс-спектрометрически). V-rPi Вычислено, %: С 75,27; Н 6,71; N 5,, Мол.вес.255,30. W -cneKTpv(i, см-): 1435, , 3,|р 1580, 1630, 1667. 1729. - S2, нм) 211, (-9900), 281 (2VOO). , ЛМР-спектр (й М.Д., J, Гц): 1,52 (дублет ЗН,,5 Гц); Ц,Ц дуб7SI 7ь1 Л . 1Н); 7,12-7,28 (мультиплет, 4н) П р и м е р 2. 3 Метокси-15 метил-8-аза-1б-оксагона-1,3,5(10), 13(1)-Тетраен-17-он. Из 375 мг (1 моль) 12-этилентио кеталя 3 метокси-15 метил-8-аза-1б-оксагона-1,3,5(10)13(1)-тетраен-1 17-Диона способом, описанным в примере 1 , получают 220 мг (79%) 3-метокси-15-метил-8-аза-1б-оксагона-1,3,5(10) , 13(1)-тетраен-17-она (1б), т.пл. 185-187°C (из смеси эти ацетат-гексан). Найдено, %: С 71,85; Н 6, 285 (масс-спектроN ,71. Мол.вес метрически). C,-,,,N %: С 7.1,56; Н 6,71; Вычислено, N i,91 . Мол.вес 285,33. И -спектр: (л/, см ): , , Ибо, m87, 1508, 1615, 1635, , (. нм): 231 (9000); 281 (Е 27100). . ПМР-спектр (Д1.д. , J Гц) : 1,53 (дублет, J 6,5) ;, (дублет, J 10 3,81 (синглет);5,00 (квартет). , П р и м е р 3. 2-3-Диметокси-15-метил-8-аза-1б-оксагона-1,3,5(10) 13(1)-тетраен-17-он. Из 500 мг (1,27 .моль) 12-эти)1ен тиокеталя 2,З-диметокси-15-метил-8. -аза-1б-оксагона-1,3,5(10), 13(1)-тетраен-12,17-диона по способу, оп санному в примере 1, получают 310 м (80%) 2,З-диметокси-15-мети{1-8-аза-1б-оксагона-1,3,5(10), 13(1 -тетр ен-17-она (1 в),т.пл. . i Найдено, %: С 68, 7; Н 6,86; N if,21. Мол.вес 315 (масс-спектрометрически). Se 2i04 Вычислено, I: С 68,55; Н N 4,ii. Мол.вес 315.36. .. ИК-спектр: (V, , ,t4 ,..Ш1, , 1521, 1630, /, CHjOH N. ,,, /c iitnnV- 9R/1 (СЖ им): 232 (11600); 28. (25800).. ПМР-спектр (сЯ; М.Д., J, Гц): 1,5 (дублет ,5); 4,0 (дублет, 1Н,.ц) i,96 (квартет, 1Н) ; 3,87 (синглет, ЗН); 6,59; 6,б7. 484 Проведенные испытания на белых крысах и мышах позволили установить, что полученные соединения проявляют высокую противовоспалительную активность. Наиболее активны на моделях экспериментального воспаления 15-метил-8-аза-1б-оксагона-1,3,5(10) , 13(1+)-тетраен-17-он (1а) и 2,3-диметокси-15-метил-8-аза-1б-оксагона-1,3,5(10), 13(14)-тетраен-17-он (1в не уступающие или превосходящие по эффективности Действия преднизолон и ацетилсалициловую кислоту. Соединение 1 а проявляет избирательность действия по отношению к термическому повреждению и действует в 3- раза продолжительнее по сравнению с преднизолоном. Предлагаемые вещества по величине эффективной дозы в 2 раза активнее структурного аналога. Их особенностью является высокая эффективность торможения воспаления на поздних стадиях. Предлагаемые соединения стабилизируют мембраны лизосом и эритроцитов и делают их более устойчивыми к действию факторов, вызывающих воспалительную реакцию. Более активными мембраностабилизирующими веществами являются соединения 1а и 1в. Однако все предлагаемые соединения по активности превосходят или не уступают известным стабилизаторам мембран; к которым относятся вещества-эталоны. . Новые производные 8-аза-1б-окса-. гона-17-онов обладают также антифибринолитической активностью, которая представляет интерес при ги- . .перфибринолитическом состоянии, возникающём при ожоговом, анафилактическом, травматическом шоке, после перенесенных операций и после трансфузий. Соединения являются малотоксичными. Соединения 1а и 1в в 2,5-5 раз менее токсичны по сравнению с преднизолоном. Активность предлагаемых соединений показана в табл. 1-6.

fO

З

s

с; ю ш

vD Т

Г

оо Т

1. Производные 8-аза-1б-оксагона-17-онов общей формулы где R«H, .,-OCH3, . проявляющие противовоспалител ьную, мембраностабилизирующую и антифибринолитическую активность, 2. Способ получения по п. 1, отличающийся тем, что 12-этилентиокетали производных 8-аза- g - 1б-оксагона-12,17-дионов общей формулы j t , I / -flWOt О 1 Оkl О5 R, имеют вышеуказанные знао NU чения f подвергают кипячению в среде этилового спирта в присутствии никеля Ренея о последующим выделением СХ) целевых п|эрдуктов.

о

«ч

о

+

оо

CVJ

т

.

СП

т

о

+

го (О s; и:

ф 0}

55

i i

I I

0) re St

S (0

a a

ь I

1I

. o.,

s

X (0

т

0)

z s a.

fO

о

ю

сч

т

г

о

. л

о V.

м

V. 7

ITl

1Л.

О

РЛ (П

см

1Л

см

т

(

I

о.

1Г,

°.00

СП

О Ч

о

V

оо

см О.

(

О.I - QL

1Л

о

СМ

гл

о

1Г vf)

:

т

см

а1Л

сэ о V

сэ

СЛ

оо

о

«.о

« « о

а

оV

V ::::

СЧ U4

Т

см

.Q(аIо.

оо

о

оо оо Т

гч

о

(О

г

о

jc ;

г

V

ч/ о.

-т

-ясм I

о. ,,.-1

0о

(44 см

(U (U О S Sm

00

1X

ГЛ

о V

0) та

t

1Л ёЬ

tf

оо

00 I .

см I I о.

см

«О

I О. СХ

05

оо

СП

{М .1ЛI +

ч/«МV

ff

1Г

I о.I

О)

S

I

о ff

CD

(О

1Л

т

I та

IU

I о

S с;

.1 с; о п з:

S

о р)

о

о.

2:

S к

Н (П

tt

0) m

0) J О

сх «С с;

f

пз

3s q Ю Ш ,

77Ш8

10

11

чО

СП

(13

rr

3

I

(0

a

in п

Ю

Z

u т

та

I

CQ О

СГ

о

о

m

I- n 00оо1Л о +( о оог.о Ш 00о. -о.-о.

Ш

s о

X

(t j2

С

О

X

г

т о. а о

о.

с

ffl

о 3 о.

i:

X

3

Ш о

s

J о

а S

о.

П

S Z

о о

о со

та

7760i.8

12

п со

vO

Г1

г

м

о

оо оо

о «г

о

ол

г ел

о

Г1

п о- 44 оо -.а. -

Iо;

I

о

шта

со

S

с;он

Sцо

1г

н-з:q

0) о. о

с с;

1 м о о V CL

ГЗ;

И

177760(818

Таким образом, как следует из таб- тивовоспалительную, мембраностабилилиц производные 8-аза-1б-оксагона-17- зирующую и антифибринолитическую -оньв проявляют ярко выраженную про- активность.