Способ получения производных 4-циклоалкилзамещенных пиридина или их гидрохлоридов Советский патент 1991 года по МПК C07D213/24 

Изобретение относится к химии-производных пиридина, в частности к способам получения новых 4-циклоалкилча- мещенчых пиридина общей формулы I,

К

v(сн2),

CHj-CH-A-B J

где R - водород или С -С -алкил; А - ЬС-0 или -СНгВNH4-, -О- или -СНа-;

п 3 или 4.

или их гидрохлоридов, которые являюся ингибиторами биосинтеза эстрогенов, в частности ингибиторами аро- матазьц и могут быть использованы при лечении и профилактике различных опухолевых заболеваний.

Цель изобретения - создание на основе известных методов новых производных пиридина, обладающих цен- ными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается те что соединение дбщей формулы II

N

(сн2)л

ш2 с-вЧГ о

где В и п соответствуют указанным

значениям,

подвергают алкилированию йодистым метилом в среде безводного тетрагид- рофурана в присутствии диизопропил- амида лития с получением соединения общей формулы I, где А - , с последующим, если необходимо, восстановлением карбонильной группы при В - -NH- или -О- или преобразованием карбонильной группы в дитиоэта- ноль и восстановлением в присутствии никеля Ренея при В - СНЈ- с получением соединения общей формулы I, где А - -СНу- и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде гидрохлорида ,

ХП р и м е р 1. N-Пиклогексил- 2(4-пиридил)пропанамид fj, , А В -NH-, ).

К перемешиваемому раствору диизо- пропиламида лития (7,6 ммоль) в без-водном тетрагидрофуране (10 мл) до- бавляют Н-циклогексил 4-пиридилацетИК (CIIClj, ): 2975, 2925,

амид (750 мг, 8,45 ммоль), растворен- 50 2840, 1710, 1590, 1550. ный в безводном тетрагидрофуранеПример 2. Бис-гидрохлорид

(25 мл), по каплям при -70°С в атмос- К-циклогексил-2-(4-пиридил)пропилами- фере азота. После 1 ч дополнитель- -на (I, R Н, А -СН -, В -NH-, ного перемешивания при -7Q°C добавляют метилйодид (0,24 мл, 3,8 ммоль), растворенный в безводном тетрагидроп 4).

ее К перемешиваемой суспензии литий- алюминийгидрида (0,4 г) в безводном диглиме (10 мл) добавляют К-циклогексил-2-(4-пиридил)пропан- , амид (0,464 г, 2 ммоль), полученный,

фуране (3 мл)«.Реакционную смесь перемешивают при -70°С в течение 30 мин, затем ее оставляют до достижения ком

394284

натной температуры. Растворитель упаривают в вакууме, а остаток распределяют между водой (25 мл) и этил- , ацетатом (30 мл), Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические экстракты (100 мл) промывают водой, сол-евым раствором, су- JQ шат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный в результате остаток очищают с помощью мгновенной хроматографии на колонке из сили- кагеля при элюировании смесью хлоро- 15 форм - этанол 95:5. Получают 550 мг (выход 69%) целевого соединения в виде желтого твердого вещества, т.пл. 125-126°С.

Вычислено (найдено), %: С 72,37 20 (72,16); К 8,68 (8,74); N 12,06 (11,98).

ЯМР (CDC15, 8)1 1,50 (ЗН, д.); 3,45 (1Н, кв.); 3,75 (1Н, м.); 5,20 (1Н, тир.с.); 7,25 (2Н, двойной д.); 25 8,57 (2Н,. двойной д.).

ИК (СКС13, см-): 3430, 3320,

3070,, 3020, 2920, 2840, 1660, 1595, 1505.

Аналогичным образом исходя из со- 30 ответетвующих соединений формулы II, получают следующие соединения,

I-Циклогексил-3-(4-пиридил)-2т бутанон.

Вычислено (найдено), %: С 77,88 35 (77,65); Н 9,15л (9J20); N 6,15 (6,01).

40

ЯМР (CDCb.f): 0,5-1,8 (1Н, м.); 1,42 (ЗН, д.); 2,15-2,30 (2Н, м,); 3,77 (1Н, кв.); 7,23 (2Н, м.); 8,59 (2Н, м.).

ИК (CHQ13, см ): 3060, 2970, 2920, 2840, 1710, 1590, 1555.

1-Циклопентил-3-(4-пиридил)-2-бу- танон.

Вычислено (найдено), %: С 77,38 45 (76,95); Н 8,81 (8,80); N 6,45 (6,85).

ЯМР (CDClj, П: 1,40 (ЗН, д.); 2,10-2,30 (2Н, м.); 3,80 (1Н, кв.); 7,20 (2Н, м.); 8,58 (2Н, м.).

ИК (CIIClj, ): 2975, 2925,

50 2840, 1710, 1590, 1550. Пример 2. Бис-гидрохлорид

К-циклогексил-2-(4-пиридил)пропилами- -на (I, R Н, А -СН -, В -NH-,

п 4).

ее К перемешиваемой суспензии литий- алюминийгидрида (0,4 г) в безводном диглиме (10 мл) добавляют К-циклогексил-2-(4-пиридил)пропан- , амид (0,464 г, 2 ммоль), полученный,

1

ный в безводном диглиме (5 мл), по каплям в атмосфере азота. Реакционную смесь затем нагревают при 85-95° в течение 6 ч. После охлаждения изРы ток литийалюминийгидрида разлагают путем осторожного добавления смеси метанола, трет-бутилметилового эгЬира и воды. Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат насыщают безводным хлористым водородом и получающийся в результате осадок отфильтровывают и перекристаллиэовы- вают на смеси метанол-изопропанол 1:3. Получают 0,48 г (выход 82%) целевого соединения в виде бис-гидро- хлорида.

Вычислено (найдено), %: С 57,73 (57,81); Н 8,24 (8,19); N 9,62 (9,55 С1 24,0.г (23,91),

(КВг,

1 505,

): 3100-2300, 2840,

Пример 3. 2-(4-Пиридил)про- пилциклогексиловый эфир (I, R Н, А -СН2-, В -0-; п 4).

К перемешиваемой суспензии литийалюминийгидрида (2,5 г) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) добавляют смесь циклогексил 2-(4-пиридил)про- пионата (3,50 г, 15 ммоль), полученного, как описано в примере 1, и эфирата трехфтористого бора (30 мл) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) по каплям при внешнем охлаждении. После выдерживания в течение 3 ч при 45°С реакционную смесь осторожно разлагают путем добавления воды с последующим добавлением 23%-ного раствора соляной кислоты. Большую часть органического.растворителя упаривают в вакууме, водный раствор доводят до рН 9 добавлением концентрированного раствора гидроокиси натрия и экстрагируют диэтиловым эфиром (3 раза). Объединенные экстракты промывают водой до нейтральной реак- ции, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный в результате остаток очищают с, помощью хроматографии на колонке из силикаге- ля при элюировании смесью бензол - этилацетат 95:5 и с помощью фракционной перегонки. Получают 2,2 г (выход 65%) целевого соединения. / Вычислено (найдено), %: С 76,71 (76,82);Н 9,58 (9,62); N 6,89 (6,31)

С -

);

10

15

« .

6394286

ИК (СНС1Э, см- ): 1585, 1505, 1175, ИЗО.

Пример 4, 1-Циклогексил-3- (4-пиридил)бутан (I, R Н, А В -СНд-, п 4).

К раствору 1-циклогексил-3-(4-пи- ридил)-2-бутанона (2,31 г,10ммоль), полученного, как описано в примере 1, в метиленхлориде (50 мл) добавляют этандитиол (2 мл) и эфират трехфтористого бора (2 мл). Смесь перемегаи- вают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем промывают водой 8%-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой, затем сушат над CaClg, фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный таким образом сырой тиокеталь (3,1 г) растворяют в 20 безводном тетрагидрофуране (30 мл) и перемешивают в присутствии никеля Ренея (10 г) (приготовлен в соответствии с Org. Synth. 3,181) в течение 2 ч при комнатной температуре. Ката- 25 лизатор отфильтровывают и промывают метиленхлсридом,

Объединенный фильтрат и промывные воды выпаривают в вакууме и получают остаток, который очищают фрак- 30 ционной дистилляцией. Получают 1,3 г (выход 60%) целевого соединения.

Вычислено (найдено), %: С 82,94 (82,88);Н 10,59 (10,61); N 6,45 (6,44).

Пример 5. N-Ииклогексил- (2-метилпиридил-4)пропанамид (I, R 2-СНэ, А , В -NH-, п 4).

К перемешиваемому раствору диизоJQ пропиламида лития (7,6 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавляют по каплям при -70°С в атмосфере азота М-циклогексил-(2-м.етил- пиридил-4)ацетамид (800 мг, ; . . .,

дс 3,45 ммоль), растворенный в безводном тетрагидрофуране (25 мл). После 1 ч дополнительного перемешивания при -70°С добавляют метилйодид (0,24 мл. 3,8 ммоль), растворенный

50 в безводном тетрагидрофуране (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при -70°С в течение 30 мин, затем ее оставляют до достижения комнатной температуры. Растворитель упаривают в

ее вакууме, а остаток распределяют мез$- ду водой (25 мл) и этилацетатом (50 мл). Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют зтилаце- татом (2x25 мл). Объединенные оргат

10

нические экстракты (100 мл) промывают водой, солевым раствором, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме , Полученный остаток очищают с помощью мгновенной хроматографии на колонке из силикагеля при элюирова- нии смесью хлороформ этанол 95;5. Получают 640 мг (выход 75%) целевого соединения в виде желтого твердого вещества.

Вычислено (найдено), %: С 73,13 (73t27.)} H 9.00 (9,08); N 11,37 (П-,23),

ИК (СНС1 см 1): 3430, 3320, 3070, 3020, 2920, 2840, 1660, 1595, 1505.,

Аналогичным образом исходя из соответствующих соединений формулы II могут быть получены следующие соединения .

1-Циклогексил-3-(3-метилпиридил-4)- 2-бутанон.

Вычислено (найдено), %: С 7.8,32 (77,52); Н 9,45 (9,48); N 5,71 (5,65).

ЙМР (CDC13, 6i):.1,38 (3F, д.); 2.10-2.-30 (2Н, м.); 2,38 (1Н, с.); 3,92 (1Н, кв.); 7,05 (Ш, м.); 8,30-8,50 (.Н, м.).

ИК (CHClg, ): 2920, 2840, 1710, 1590, 1555, 1490, 1445.

Пример 6, Бис-гидрохлорид N-цик л о ге кс ил- .- ( 2-ме тилпирид ил-4 ) пропиламина (I, R В -NH-, п 4).

К перемешиваемой суспензии литий- алюминийгидрида (0,4 г) в безводном диглиме (10 мл) добавляют N-цик- логексил 2-(2-метилпиридил-4)пропан- дд амид .(0,492 г, 2 ммоль), полученный, как описано в примере 5, растворенный в безводном диглиме (5 мл, по каплям в атмосфере азота. Реакцией- ; ную смесь затем нагревают при 85- 95°С в течение 6ч. После охлаждения избыток литийлюаминийгидрида разлагают с помощью осторожного добавления смеси метанола, трет-бутил- метилового эфира и воды. Органическую фазу отделяют, промывают водой, суиат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат насыщают водным хлористым водородом, получающийся в результате осадок отфильтровывают и пере- кристаллизовывают из смеси метанол - изопропанол 1 : 2. Получают 0,450 г (выход 74%) целевого соединения в виде бис-гидрохлорида.

2-CHj, A

Вычислено (найдено) 7-: С 59,01 (59,25); Н 8,58 (9,07); N 9,18 (9,07); С1 23,28 (23,02)-.

ИК (КВг, ): 3100-2300, 2840, 1595, 1505.

Пример 7. 2-(2-Метилпири- дил-4)пропилциклогексиловый эфир (I, R 2-СН3, А « -СН2-, В -0-, п 4).

К перемешиваемой суспензии литий- алюминийгидрида (2,5 г) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) добавляют по каплям при наружном охлаждении

75 смесь циклогексил 2-(2-метилпири- дил-4)пропионата (3,70 г, 15 ммоль), полученного, как описано в примере 10, и эфирата трехфтористого бора (30 мл) в безводном тетрагидрофура2Q не (50 мл).После охлаждения в тече- „ние 3 ч при 45°С реакционную смесь осторожно разлагают с помощью добавления воды с последующим добавлением 23%-ного раствора соляной кислоты.

25 Наибольшую часть растворителя упаривают в вакууме, водный раствор доводят до рК 9 с помощью добавления концентрированного раствора гидроокиси натрия и экстрагируют диэтило30 вым эфиром (3 раза), Объединенные экстракты промывают водой до нейтрального состояния, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Получающийся остаток очищают с помо- , ,5 щью хроматографии на колонке из сили- кагеля с элюированием бензолом и этил- ацетатом (95:5) и фракционной перегонки. Получают 2,25 г (выход 65%) целевого соединения.

Вычислено (найдено), %: С 77,20, (77,35); Н 9,94 (9,85); N 6,00 (5,91).

ИК (CHClj, см ): 1585, 1505, 1175, ИЗО,

45 Пример 8, 1-Цйклогексил-3- (2-метилпиридил-4)бутан (I, R 2-CH., А В , ).

К раствору 1-циклогексил-3- 2-ме- тилпиридил-4)-2-бутанона (2,45 г 10 ммоль), полученного, как описано в примере 5, в метиленхлориде (50 мл) добавляют этандитиол (2 мл) и эфират трехфтористого бора (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч, затем промывают водой, 8%-иым водным раствором бикарбоната натрия и водой, затем сушат над хлористым кальцием и упаривают в вакууме. Полученный

50

55

таким образом сырой (неочищенный) тиокеталь (2,80 г) растворяют в безводном тетрагидрофуране (30 мл) и перемешивают в присутствии никеля Ренея (10 г) (получен согласно Org.Synth, 3, 181) в течение 2 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и промывают метиленхлоридом.

Объединенный фильтрат и промывные воды упаривают в вакуум, остаток очищают с помощью фракционной перегонки. Получают 1,15 г (выход 50%) целевого соединения.

Вычислено (найдено), %: С 83,05 (83,38); К 10,89 (10, 98); N 6,05 (5,85).

Пример 9. Таблетки, каждая весом 0,150 г, содержащие 25 мг активного вещества, могут быть получены следующим образом.

Состав (для 10000 таблеток):

N-Циклогексил2-(4-пиридил)пропанамид250 г

Лактоза800 г

Кукурузный

крахмал415 г

Порошок талька 30 г

Стеарат магния 5 г

И-11иклогексил-2-(4-пиридил)про- пенамид, лактозу и половину кукурузного крахмала смешивают; смесь затем пропускают через сито размером 0,5 мм меш.

Кукурузный крахмал (10 г) суспендируют в теплой воде (90 мл) и получающуюся пасту используют для гранулирования порошка. Гранулят сушат, измельчают на сите размером 1,4 мм меш, затем добавляют остальное количество крахмала, тальк и стеарат магния, осторожно смешивают и перерабатывают в таблетки

йнгибирование ароматазной активности с помощью полученных соединений демонтируют с применением испытания in vivo на крысах (Brodie et al, Steroides, 38, 693, 1981), слегка виоизмененного. Взрослых самок крыс обрабатывают дважды подкожно 100 М,Е, гонадотропина сыворотки беременных кобыл (ГСЕК) с интервалом 4 сут.для величения активности ароматазы яич- ников и, соответственно, уровней эстраднола сыворотки. Через четыре дня после второй обработки ГСБК группам из 6 животных каждая дают но163

1639478

10

0

5

0

ситель (0,5% метоцел) или ингибитор ароматазы в дозе 30 мг/кг орально. Спустя 6 ч животных убивают обезглавливанием, полученные сыворотки хранят при -20 С для эстрадиольного анализа, Зстрадиол анализируют с помощью наборов для радиоиммуноанали- за в соответствии с инструкциями производителя реагента. Так, например, когда соединение N-циклогексил- 2-(4-пиридил)пропанамид испытывают согласно описанной процедуре, обнаруживают в высокой степени статистически значимое (,01) понижение уровней эстрогена, как показано в таблице. В качестве сравнения иссле дуют активность 4-гидроксиандростен- диона (4-ОН А),

Благодаря способности ингибиро- вать ароматазу и, соответственно, снижать уровни эстрагена соединения общей формулы I могут быть полезными при лечении и профилактике различ- 5 ных заболеваний, зависящих от эстрогена, таких как, например, опухоли, ра- ковые опухоли грудной железы, слизистой оболочки матки, яичников и поджелудочной железы, гинекомастия, 0 доброкачественное заболевание молочной железы, эндометриоз, полицисти- ческая болезнь яичников, ранняя половая зрелость.

Кроме того, соединения по изобретению могут быть использованы при терапевтической и/или профилактической обработке гиперплазии простаты, заболевания стромальной ткани, зависящего от эстрогена.

Соединения общей Лормулы I могут быть также применены для лечения бесплодия самцов, связанного с олигоспер- мией, и для регулирования плодовитости самок вследствие их способ- с ности ингибировать овуляцию и нида- цию яйца (укрепление оплодотворенного яйца на стенке матки).

Соединения общей формулы I могут быть также полезными в ветеринарии 0 для снижения синтеза эстрогена.

Соединения общей формулы I можно считать относящимися к категории малотоксичных соединений.

Соединения общей формулы I назна- с чают в виде разнообразных дозировоч- ных форм, например орально в виде таблеток, капсул, таблеток с сахарным или пленочным покрытием, жидких растворов или суспензий, ректально

5

0

в виде медицинских свечей, парэнте- pajlbHo, например внутримышечно, или с помощью внутренних инъекций или вливания;

Доза зависит от возраста, веса, состояния пациента и способа назначения для приема. Например, доза, применимая для орального назначения взрослым людям, может изменяться в пределах 10-400 мг 1-5 раз в день.

Фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению, обычно приготавливают -в соответствии с известными методами и назначают к применению в виде фармацевтически подходящей формы.

Например, твердые оральные формы

вать глнжояу в очень небольшом количестве, например сорбит,

Суспензия и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, природную смолу, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карб- оксиметилделлюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы

10

для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый - носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, 15 например пропиленгликоль, и, если требуется,.подходящее количество хлоргидрата лидокаина.

Растворы для внутренних инъекций или вливаний могут содержать в ка- могут содержать вместе с активным со- 20 честве носителя, например, стериль- единением разбавители, например лак- ную воду или, предпочтительно, они

вать глнжояу в очень небольшом количестве, например сорбит,

Суспензия и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, природную смолу, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карб- оксиметилделлюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы

Изобретение касается получения производных 4-циклоалкилзамещенных пиридина, в частности соединений об- щей ф-лы N R Ф СН1Ш3)-А-В-Ы-СН j-iCHzV где R - Н или С4-С4 алкил; А -СН 2 -NH-, -0-, -ГНа-; п 3 или 4, или их гидрохлоридов, являющихся ингибиторами биосинтеза эстрогенов, например ароматаэы, что может быть использовано при лечении и профилактике опухолевых заболеваний. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут алкилированием соединения ф-лы ч IT R CHz-C(o)-B-CH-CH2-(CHfc)n с помощью йодистого метила в среде безводного тетрагидрофурана в присутствии диизопропилата лития с получением соединения с . При необ- $ ходимости последнее восстанавливают (карбонильную группу при В -NH- или -0-) или преобразовывают карбо- нил в дитиоэтаналь с последующим восстановлением на никеле Ренея (при В -CHg-) с получением соединения с А -СК2, Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде гидрохлорида. Новые соединения, например N-циклогексил-.- (4-пирйдил) пропан- амид в сравнении с 4-гидроксиандро- гтендионом превосходят его по активности ингибирования ароматазы (86% против 11%). 1 табл. (Л

тозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазочные вещества, например кремнезем, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связывающие агенты, например крахмалы, арабскую камедь желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидои; дезагрегирующие агенты, например крахмал, эльгиновая кислота, альгинаты или натрийкрах- мальные гликоляты; бурно выделяющие газ смеси; красители; подслащивающие агенты; смачивающие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсуль- фаты, а также в общем нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических препаративных формах. Указанные фармацевтические препараты могут быть произведены известным путем, например с помощью процессов смешения, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или пленкой,

Жидкими дисперсиями при назначе- нии для применения орально могут например, сиропы, эмульсии и суспензии. Сиропы могут содержать в ка- честве носителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или ман- нитом, и/или сорбитом, в частное- f тй сироп для назначения пациентам, больным диабетом, может содержать в качестве носителей только продукты, не способные метаболизировать глюкозу или способные метаболизиромогут иметь вид стерильных, водных, изотонинеских физиологических растворов,

Медицинские свечи могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например масло какао, поли- этиленгликоль, поверхностно-активный агент типа сложных эфиров поли- оксиэтилен-сорбитан-жирных кислот или лецитин.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить новые

производные 4-циклоалкилзамещенных пиридина или их гидрохлорида, которые обладают ценными фармакологическими свойствами,

Формула изобретения

Способ получения производных 4-циклоалкилэамещенных пиридина общей формулы I

N

R

1снг)п CH3-CH-A-B- J

где R - водород или С С -алкил;

А - или

В NH-, -О- или -CH2-J

П 3 или 4,

или их гидрохлоридов, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

9

(сн2)„

CH2-C-B J

о

где R, В и п имеют указанные эна-

чения

подвергают алкилированию йодистым метилом в среде безводного тетрагид- рофурана в присутствии диизопропила- та лития с получением соединения об-

Ингибирование ароматазы яичников крыс у крыс, предварительно обработанных ГСБК

- . 314+48

30 280±32 11

30 45±2 86

30 28±3 91

3025+ 92

30 135±18 57

щей формулы I, где А - , с последующим, если необходимо, восстановлением карбонильной группы при В - -NH- или -О- или преобразованием карбонильной группы в дитиоэта- наль и восстановлением в присутствии никеля Ренея при В - -СН - с получением соединения общей формулы I, где А - СНг-, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде , гидрохлорида,

Приоритет по 18.07.86 при R 24.11.86 при R