Производные 15,16-бензо-8-азагонана, проявляющие противоаллергическую активность Советский патент 1991 года по МПК C07J73/00 A61K31/58 C07J53/00 

карбоксихромонил-5-окси)-2-оксипропана формулы О ОСИ2-СН(ОНЬСН2 NaOOC-, О COO который применяется в клинической практике для предупреждения .и лечения 6ронх(1альной астмы, аллергичес кого ринита, системного мастоцитоза пищевой аллергии, атонической экземы и других аллергических забопеваНИИ 21. Цель изобретения - получение про изводных 15,1б-бензо-8-:азагонака, расширяющих арсенал средств воздейс вия на живой организм. Поставленная цель достигается новыми производяьми формул I или I проявляюпщми противоаллергическую активность в экспериментальных иссл дованиях на лабораторных животных. Способ получения заявляемых соединений заключается в том, что 15, 16-бензо-8-азагона-1,3,3/10/, 13-тет раен-12,17-щяояы дегидрируют действием О-хлоранвпа /3/ и вьщеляют целевые соединения известными способамИсП р и м е Р Г. 15i1б-бензо-8-аза гона-1,3,5/10/,9/11/,13-пектаен-12 17-дион (1). К г (0,0060 моль) 15,1б-бензо-8-азагона-1,3,5/10/,13-тетраен12,17-диона в 50 мя уксусной кислот добавляют при переневивании 1,7 г (0,0069 моль) 0-хлоранила. Смесь ки пятят 12 ч. Уксусную кислоту упаривают в вакууме, остаток растворяют в 30 МП Mev.-чового спирта,-Добавля ют 20 г окиси алюьдания (II степень активности по Врокману) и перемешивают в течение суток. Затем смесь вшивают в кщонку с окисью алюми ния (II степень активности по Брокману) и злюируют метиловым спиртом. 1фисталлизуют из этилового спирта и получают 1,3 г (73%) 15,16-бензоВ-азй-она- .3,5/1О/,9/11/,13-пентае 12,17-диьна с т.пл. 338-34I C (разл Найдено,%: С 79,86; Н 4,28; N 4,50. Вычислено,%: С 80,25; Н 4,38; N 4,68. .OiN, ИК-спектр (КВг, N см ): 1500, 1570, 1595, 1610, 1630, 1710. ПМР-спектр (CFjCOCH, б м.д.): 7,54-8,24 (Аром.протоны + Q -Н, Н, мультиплет, 9Н)о П р и м е р 2. 2,3-диметокси-15, 16-бензо-8-азагона-1,3,5/10/,9/11/, 13-пентаен-12,17-дион (11)« По способу, указанному в примере 1, из 0,180 г (0,0005 моль) 2,3-диметокси-15,16-бензо-8-азагона-1,3,5 /10/,13-тетраен-12,17-диона и 0,150 г (0,00058 моль) 0-хпоранила, получают О,167 г (93%) 2,3-диметокси-15,16бензо-8-азагона-1,3,5/10/,9/11/,13пентаен-12,17-диона с т.пл. 350 353°(разло). Найдено,%: С 73,50; Н 5,02; N 3,53. Вычислено,%: С 75,53; Н 4,77; N 3,90; ,-, ИК-спектр (КВг, О см ), 1470, 1500, 1565, 1595, 1610, 1625, 1710. Установлено, что описываемые соединения при введении в дозе 200 мг/кг внутрибрюшинно за 1 час до инъекции разрешающей дозы антигена уменьшают проявление реакции пассивной кожной анафилаксии (ПКА.) по выраженности окрашенного пятна в 6 (вещество I) и 9 (вещество II) раз соответственно, а по величине отечного пятна в 2,5 раза по сравнению с контролем. Параллельно ингибируётся дегрануляция тучных клеток подкожной соеди- нительной ткани на 10-12%. Интал при введении в такой же дозе за 30 мин до выявления реакции ПКА угнетает проявление последней в 7 раз (одинаково уменьшается окрашенность, отечность пятна) и предупреящает деграну ляцию тучных клеток на 18,8%. После введения соединения I в дозе 200 мг/кг внутрибрюшинно за 2 часа до антигена реакция ПКА угнетается в 3,4 раза, а дегрануляция тучных клеток тормозится на 15,7% по сравнению с контролем. При введении соединения II в таких же условиях опыта выраженность реакции ПКА умеиь шается в 7 раз, уровень дегранупяции тучных клеток - на 22% по сравнению с контролем. Эффект соединения II оказался аналогичным таковому при действии интала (200 мг/кг внутрибрюшинно за 30 мин до аятяге . ., , Введение соединений I и II через желудок (200 мг/кг) за 2 часа до ан5тигена также вызывает статически дос товарное уменьшение диаметра реакции ПКА и уровня деграиупяции тучных клеток. Эти данные представляют несомненный интерес, так как интал плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте и при введении этим путем противоаллергической активности не проявляет таблицы I, II, условиях пассивной анафилаксии брыжейки соединения 1,11 (200 мг/кг в/б) тормозят дегрануляцию тучных клеток на 39-40% по сравнению с конт ролем. Порядок эффективных доз их при этом пути введения значительно выше по сравнению с инталом (40мг/к подкожно за 10 минут до антигена), однако период полураспада последнего при этом составляет несколько минут . Соединение I в дозе 200 мг/кг тормозит агаровый отек лапы на 1530% по сравнению с контролем, подчинение II на этой модели воспаления протиBOOTечной активности не проявляет Гтабл.А, Оба соединения в течение первых б часов не влияют на величину термического отека лапы у белела крыс. Лишь через сутки после введения соединения И термический отек тормозится на 39%, что свидетельствует о влиянии его на более поздних стадиях воспалительного отека,

Влияние соединений I и II и иптапа яа величину реакции пассивной кожной анафилаксия и дегрануляцип тучныя клеток подкожной соедипительной тка)ги у бепых крыс при внутриСрюшиином введении 3 Таким образом, соединение I, более активное на моделях пассивных анафилактических реакш1й, практичес ки лишено противовоспалительной активности на моделях асептического неимунного воспаления. Вероятно в основе противоаллергического действия соединений I и II лежит уменьшение проницаемости кожных капилляров лишь при реакции антиген-антитело в коже. i. Соединения I и II менее токсичны, чем интал. При введении эаяв 1яемьк веществ в iisipoKOM диапазоне доз они не оказьшают существенного влияния на общее состояние и пов :5ение белых мьппей, не вызывают их гибели, После введения соединения I в дозах 7-8 г/кг наступает гибель белых мышей, тогда как соединение II и в дозе 10 г/кг нетоксично. Интал в дозах 4,7-5 г/кг вызьюает .гибель мьш1ей. Сравнительная токсичность этих веществ при однократном введении белым мышам характеризуется следующими показателями, мг/кг: С Д/50 соединение I - 7100 соединение II - 10700 интал - 4700 Таким образом, соединение I в 1,5 раза менее.токсично, чем интал, а соединение II - более чем в 2 раза. Таблица 1

Влияние соединений I и II и питала на реакгщю пассивной кожной анафилаксии и дегрануляцию rifMBbix клеток у белых крыс в зависимости от пути введения

Таблица 2

ПРОИЗВОДНЫЕ 15,16-БЕКЗО-8АЗАГОНАНА, ПРОЯВЛЯЮТИЕ ПРОтаВОАЛЛЕРШЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, формулы 1 00 где, каждый из R или водород или ОСИ группа о Изобретение относится к новым 1ц оизаодным 15-16-бензо-8-азагонана, конкретно 15,16-бензо-8-азаг она 1,3,5/tO/,9/tt/,13-пeнтaeн-12,17диoнaм формулы. 00 где каждый из R или Н (I) ипи ОСНз (II), обладаюп €е противоаллергической активностью. Известны структурные аналоги опи- , сываемых соединений именно 3-метокси8 азагона-1,,/10/,13-тетраен-12, 17-дионы общей формулы III О 0

Влияние соединений I и II и интала на клеток брыжейки белых крыс в условиях ТаблицаЗ дегрануляцию тучных пассивной анафилаксии