Производные 8,16-диазагонана, обладающие кардиотоническим и гипотензивным действием и способ их получения Советский патент 1978 года по МПК C07J73/00 

Повышение температуры реакции цо 116 С приводит к сильному осмолению реакционной смеси и к снижению выходов процуктоБ реакции. Такая реакция не протекает при использовании спирта и других орг-анических растворителей (бензол, тетрагиарофуран, дйметилформамид, цимётилсульфоксуш) а также при сплавлении исходных веществ, Строение 8Д6 диазастероипов цоказано на основакйи аанньк ИК, УФ-, ПМР спектров $г элементного анализа. Так, электронные спектры указанных соединений обнаруживают ива максимума поглощения при 243 и 305 им, характерные для соединений, содержащих анаминоди карбонняькый фрагмент, В соответствии с предложенной струк турой в спектрах ПМР обсуждаемых соедкнекий наблюдаются резонансные сигналы всех фрагментов в ожидаемых областя В частности, метиленовые протоны соединений I и 11 в кольце D проявляются в вице одиночного сигнала в области сУ ,80 м,д, В случае 15 замещенно го производного Ijl (R - СН ) сигнал . метйнового Q|gj протона наблюдается при 5,02 м.ц. в виде квартета с константой спин-спинового взаимодействия 7 Гц„ В свою очередь, сигнал С,д. -метильной группы, d 1,72 м.д,, имеет форму дубпета с той же константой. Сигнал бензильного протона при находится при d 5,3 м.д, и имеет форму четырех уширенных линий примерно одинаковой интенсивности (2 дублета) с наблюдаем-ы расщеплением J 4-6 и 12-16 Гц, что, в соответствии с литературньми дат1ыми для бензохинолпзиновых структур указывает на аксиальную ориентацию этого протона „ Пример. 8,16 Диaзaгoнaн-l,3,5{10),iЗ-тeтpaeн-12, (I ) Смесь 0,6О г (4,57 моля) 3,4-дигидроизохинолина и О,50 г (3,54 моля) 3-ацетилтетрамовой кислоты в 5О мл ле дяной уксусной кислоты нагревают при 80-85 С в течение 3 ч. Вьтавшие после озшажаения реакаионной смеси кристаллы отфильтровываюТа промьвают спиртом, .эфиром и сушат. Упариванием фильтрата Н кристаллизацией остатка из смеси уксусной кислоты и этилового спирта вььделяют дополнительное количество вещест ва. Всего получают 0,65 г (72,2%) 8,16-диазагонан-1,3,5(10),13--тетраен -12,17-диона с т.пл. 280 С (разл.). Найдено, %: С 70,71; Н 5,28; N10,86; 5 2 2Вычислено, -: С 70,85; И 5,55| N 11,02, ИК-Спектр, л , см : 1510. 1580, 600, 1630, 1700, 3210, 3430 (KBh). Ф спектр, ,нм: 243 (6 12500), 05 ( 120ОО). ПМР спектр (в ), 1 , М.Ц.; 4,72 {15-Н2 , синглет, 2 Н), ,32 .(9-Н, квартет, J 4 и 16 Гц, 1 Н), . ,16 (ароматич,, 4 Н), Пример 2. З-Метокси-ЗДбдиазагонан-1,3,5(10),13™тетраен12ДЗ-дион ( И ), Смесь 0,77 г (4,8 моля) 6 метокси 3,4 дигидроизохинолина и 0,56 г (4,0 оля) 3-ацетилтетрамовой кислоты в 50 л ледяной уксусной кислоты нагревают ри 80-85 С в течение 10 ч. Отгоняют уксусную кислоту на роторном испарителе о и маслообразный остаток растворяют в воде, раствор промывают последовательно бензолом, эфиром и кипятят с активированным утилем. Остаток после отгонки воды в вакууме кристаллизуют из уксусной кислоты с.добавкой этилового спирта. Получают 0,29 г (25,7%) 3метокси-8,16 диазагонан-1,3,5 (1О),13-.тетраен 12,17-диона с т.пл, 290°С (разл.).I Найдено, %: С 67,90| Н 5,88;N9,80| i6 гОзВьгчислено,%: С 67,59; Н 5,67;N9,85. ИК-спектр, Л , см : 1510j 1580| 16ОО| 163О, 1695; 3190, 345О (KBh) УФ-спектр, , нм; 243 (14200), макс 305 (g 139ОО). ПМР-спектр (), tf , м,д,: 4,04 (З-ОСНд , синглет, 3 Н), 4,80 ( , сииглет, 2 Н), 5,4О (, квартет, Т 4 и 16 Гц, 1 Н), 7,16 (ароматич., 3 Н). Пример 3. 15-Метил-8,16-диа загона н-1,3,5 (10), 13-тетраен-12,17-дион (in). Смесь 0,50 г (3,61 моля) 3,4-дигидроизохинолина и 0,5О г (3,22 моля) 3 ацетил-5-метилтетрамовой кислоты в 5О мл ледяной уксусной кислоты нагревают при 80-85 С fe течение 5 ч. Маслообразный остаток после удаления уксуоной кислоты на роторном испарителе обрабатьтают хлороформом. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и кристаллизуют из смеси уксусной кислоты с этиловым

спиртом. Получают 0,60 г (69,5%)

15-.метил 8,16-аиа заг онан-1,3,5 {10), 13-тетраен-12,17 диопа с тдш, 270° (

Найцено, %: С 71,55s Н 5,97| N 10,24;

Вычислено, %: С 71, б2| Н 6,01| N 10,44,

ИК-спектр, л) , см- :1500, 1575, 1595, 1615,1640, 1680, 1710, 3210, 3450 (KBh }. УФ спектр,Д

нм: 243 ( 12700), 308 ( 12700). ПМР-спектр -(в CFjCOOH), сУ , м,а.: 1,72 , дублет, Т -7 Гц, 3 Н), 5,02 (15-.Н, квартет, J s7 Гц, 1 Н), 5,34 (, квартет, j 6 и 16 Гц, 1 Н),7,28 (ароматич., 4 Н),

В опытах на белых мышах, крысах.; морских свинках и лягушках установлено, что соединения общей формулы I производные 8,16-диазагонана - облацаю достаточно вьфаженной кардиотонической активностью. Все из5 енйые соединения обладают кратковременной гипотензивной активностью. Они характеризуются низкой ТОКСИЧНОСТЬЮ для белых мышей при оанократном введении.

По совокупности изменений функций сердца, необходимых для карпиотоничеокой активности, токсическим свойствам и широте фармакологического действия 8,16 диазагонан-1,3,5 (10), 13-тетраен 12,17-дион имеет существенные преймущества по сравнению с сердечноактив- ными гликозидами. Это соединение может найтт применение в качестве физиологически активного вещества аля функций сердца.

Ф о р ьл у л а и 3 о б р е т в Н и

1, Пропзвопные 8,16-диазагонана

о б щ е и ф о р л y/i ы

..AM-V

R R .

и, СНз , ОСНз; R - Н, СН ,

где

/лаке обладающие кардиотоническим и гипотензивным дейстпггем,

2. Способ полу- ения по п. 1, , о т л : ч а ю UI и и с я тем, что 3,4«дигиЕроизохт:нолин .обшей формулы

К

где R li. CKg , OCHj , конденсируют с З-ацетилтэтрамОБОЙ кислотой обшей

формулы

H,c Y-f но

HI

СЫ,, , в растворе ледяно

лоты при температуре 75-

уксусной кнс

, и

, предпочтительно 80-9О С и выделяют целевой npouyier.

Источник пнформации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Ахрем -А, А,, Моисеенков А, М., Кркворучкс В, A,j Лахвич Ф. А., Пос&ленова А, М, Подход к синтезу гетероциклических аналогов стероидов ряда 8-азазстрана/ Изв. АН СССР, сер. Хим„ 1969, с, 2338.