1 Изобретение относится к новымбн пбГически активным соединениям, а йменно к солям И-и-арилиден-5-нйт рофурфурил)пиридиния общей формулы С-аН-Лг /V. Х ;;ssfes - 3ffi j ai i -ib-: : л где при X - бром, Аг обозначает тру пу формулы: 0 сд-п-се, О ОC,H,-n-TOji C,H,-«-8 s П о Cgivvj-e p о CgHs; ь при X-ClOijAr обозначает
V еХ
iCgtfft -CgH4/ Of -Л
- . . - . CfHy -П- у, - Cf Wj 3,i(
обладающих антибактериальной ,акТиь гностью.
Указанное свойство позволяет
{тредпЬлагать применение их в медицине.
.Известно, производное 5 нитрофур, ф|урола, такое как фурацилин, которое примейяют в качестве лекарственного препарата антибактериального дейст ВИЯ для местного лечения раневой гнойной инфекции (антисептик) l , Недостаточная антибактериальная активность и слабаяраетйо рймоёть в воде (1:4200) 2 затрудняет применение фурацилина в видерастворов
позыше1шой кШцШтрачййТ
Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм, обладающих антибактериальной активностью, повьшенной в отношении штаммов бактерий, устойчивых к применяющимся в практикелекарствейным средствам, и при этом обладаклцих достаточно высокой растворимостью в воде,
Указанная цель достигается новыми соединениями вьшеприведенной соотвёТстйуюЩИмсоединением общей формулы
(III)
AT оно
.где А вьюеуйазанные значения, в среде уксусного ангидрида и уксусной кислота в присутствии ацетата 5 калия при 50-80°С, в соотношении соответственно 2:3. Температурный интервал 50-80 С обусловлен отсутствием взаимодействия реарентов при температуре ниже 50°С и осмоленнем ре0 акциЬнной MafcB при температуре вьше 80°С. ИйпЬЛъЭование вкачестве реакционной среды смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида обусловлено растворимостью в ней исходных рёаген5 тов и созданием условий, необходимых конденсаций.
Hj-шеследующие примеры иллюстриру юТ получение заявленных соединений. Пример 1. (п-Хлор0 фенил)фурфурш1иден 2 -5-нитрофурфурил -пиридиний бромид.
К раствору 4,5 г безводного ацетаТа калия в 45 мл уксусного ангидрида и 60 мл уксусной кислоты при 55 45-50 С прибавляют 4 г (14 ммоль) (5-нитрофурфурил)пиридиний бромида и 4,3 г (21 ммоля) (n-xлopфeнил)фypфурола. Реакционную смесь нагревают 2 ч при 75-90 С, pacfвopитeль .2 щей формулы, имеющими структуру пиридиниевых солей и содерзкащими в составе молекулы З-нитргофурфурилиденовый g фрагмент. Заявляемые соединения представляют собой высокоплавкие, интенсивно окрашенные, кристаллические вещества, рас творимые в воде (1:924) -. 0 (1:3030) и спиртах, не раст воримые в,неполярньк растворителях,. , устойчиё6Гё Пр1И хранении на воздухе. Подробные физико-химические характерШтики целевых продуктов приведены , l5 .В табл. 1 . Соли М-(о -арШ1Иден-5-нитрофурфу рил)пи1)идиния приведенной общей фор мулы получают путем взаимодействия . (З-нитрофурфурил)пиридиний бромида 0 формулы ., & {II) 3 к остатку прибавляю няют в вакууме 225 мл хлороформа и 220 мл воды. павший осадок отфильтровывают. Получают 4,5 г (78%) N-{oi- 5(n хлорфенил)фypфypилидeн-2J-5-нитpoфypфypил1 пиридиний бромида в виде кристаллов темно-красного цвета ра створимых в воде и низших спиртах, не растворимых в неполярных растворителях, т.пл. 287-289°С. Найдено, %: С 51,4; Н Вг 16,3; С1 7,2; N 5,4. C,H,4BrClN 04 Н. Вычислено, %:. С 51,3; Н 3,3; 5,7. РГ 16,3; С1 7,2; Ы 1624 . ИК-спектр 434, 250 УФ-спектр,А„.,с (Igg 4,51, 4,37). В условиях, аналогичных примеру получают И- (оС-арилиден-5-нитрофурфу рил)пиридиний бромиды общей формулы I - высокоплавкие .кристаллически вещества,, темно-красного .или оранже вого п;вета, растворимые в воде и спирте, устойчивые на воздухе. Под- робные физико-химические свойства бромидовприведены в табл. 1 (примеры 2-6). П р и м ер 7. - (Фурфурилиден-2)-5-нитрофурфурил пиридиний перхлорат. К раствору 3,6 г безводного ацетата калия в 10 мл уксусного ангидрида и 80 мл уксусной кислоты посте пенно прибавляют при 40.-50 С раство 8,5 г (30 ммоль) (5-нитрофурфурил) пиридиний бромида в 20 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь нагреваю 5 ч при 50-55 С, растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют .при нагревании в 300 мл воды. Водны слой экстрагируют хлороформом и оса дают перхлорат пиридиниёвой соли до бавлением водного раствора 20%-ной хлорной кислоты. Полученный осадок перекристаллизовывают из монометилового эфира этиленгликоля. Получают 7,зг (57%) (фурфу;рилиден-2) -5-нитрофурфурил пиридини .перхлората в виде кристаллов коричневого цвета, растворимых в воде и низших спиртах, не растворимых в неполярных растворителях, т. шт. 272- 273°С. . %: С 47,4; Н 3,1; Найдено, N 7,8. 4 Вычислено, %: С 47,1; Н 2,9; N 7,3. ИК-спектр; )(-ц(, 1631 yO-cneKTp,,V 394, 296, 25/, . 200 (Igб 4,51, 4,37). В условиях, аналогичных примеру 7, получают N-(ou -арилиден-5-нитрофурфу- рил)пиридиний перхлораты общей фбр- мулы I - высокоплавкие кристалличес- кие вещества, желто-коречневого цвета, растворимые в воде и спирте, устойчивые на воздухе. Подробно физикот имические данные перхлоратов приведены в табл. 1 (примеры 8-14). . Антимикробную активность изучают в опытах in vitro в отношении - 4 видов грамположительных бактерий Stophylococcus aureus 209-Р,- Streptococcus haemolyticus № 295 Carynebacterium dephtherial gravis pw № 8, Вас. anthrucoedes № .1312, 5 видов грам- отрицательных бактерий (Scherichoaecoli № 675 Salmonella typbi ebdomi- nales № 4446, Shigella disentherial Flexneri № 26-c(N), Proteus vulgaris N 1, Вас. pyocyaneus № 165) и 5 видов патогенных грибов (Microsporum lanosum, Tucliopnyten gypscum, Achoreum Scho leun Actynolnyces ablus, Condula abbicans № 593). Изучение проводят с использованием стандартного метода двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде. Для сравнительной оценки антимикробной активности, и токсичности используют известный препарат фурацилин. . Исследования показали, что заяв ляемые соединения обладают выраженной антибактериальной и противогрибковой активностью в отношении указанных микроорганизмов. Наиболее высо- , кая активность отмечена у соединений 2, 3, 5, 6в отношении грамположительных бактерий (см. табл. 2). Минимальная подавляющая рост мйгсроорганизмов концентрация (МПК) этих веществ составляет 3,9-7,8 мкг/мл. Фурацилин в этих условиях опь1та уступал им по активности. В связи со слсжностью проблемы лечения гнойной стафилококковой .инфекции и необходимостью поисков ноых препаратов для лечения местной ли генерализованной стафилококкоой инфекции наиболее актиЬные сседи5 7 нения (2, 3, 5 и 6) изучают в опытах гп vitro в отношении-высоко вирулент ных штаммов стафилококков, устойчивьпс к антибиотикам: штамм 18, устой чивый к бензйлпенициллину, продуциру ющий пёнициллиназу; штаммы 178 и .191 полирёзйстенгнЬш, в тон числе устойчивые к полусинтетическим пени циллинам (метициллин, оксацилин). Ре зультаты опытов представлены втабл. 3. Как видно из таЬлкщ,, изу ченные соединения обла:Дают значитель ной активностью в отношении устойчивых к антибиотикам штаммов стафи;то- : -i- :-,.; .-,. ---i.:...;-fev. -:i ;;Kr;W-v-: ..--; кокка. Соединения 2 и 5 превышают по активности фурацилин в Отношении полирезистентных штаммов 178 и;191. Изучение острой тбкйЙййос-Ги проводят на. белых мышах при введении Соединений внутрь. LDj для соединений 2, 3 и 6 вычислялась по методу Литгфилда. LDgo фурацилина приведена по известным данным з, Как видно из табл. 2,соединения 2 и 6 по токсичности существенно не отличаются от фурацилина, а наиболее активное вещество (3) значительно менее токсично, чем фурацилин. Таким образом, изучение биологической активности И-(л-арШ1Иден-5- . -нитрофурфурил)пиридиниевых солей пока.зало, Что заявленные соединения обладают выраженной антибактериальной активностью, причемвещества 2, 3, 5 и 6 превышают по степени эффек тйвностй в Отношении грамположитель- ных бактерий, в том числе пеннциллиноустойчивых стафилококков извейтньй препарат фурацилин. Кроме того, наи более актийные вещества из заявляемых .близки lio токсичности к фурацилИну (соединения 2 и 6) или менее токсич- №1 (соединение 3). Л
н
И-(еб-АрШ1Иден 5-нитрофурфурип) пиридиниевые соли общей формулы C CH-fit А О Ог где при X - бром Аг - формулы Л . о . о С«Нц-П-Бт, О- СбНч-И-ЛОг О) О С Нч-П-ОСМз, х о СвНч-М-СИз, с 3, Аг или njau О СбН . о о. о -yWj,) о вс S Cgtfj, -CgH -n-A/Og, Cf Ну -Иг у, -CfHj3,(ОСН) обладающие антибактериальной актив вестью.
°«
°:
г И
- Ч
о -
00
со
A
ft f tto
fv
1Л (N
r
1Л
00
. A
N чО
r
o
CO
Ч
1Л
лО
in
13
782344
14
