Мэобретеине относится к проиэвод- ньвч 5-нитрофурфуропа, а именно к 5- Нитрофурфурилиденгидразиду 5-бром- .тяяантраниловой кислоты, проявляющему аиальгетиче скую и противоста- филокркковую активность, что позволяет Предполагать его применение в медицине я качестве лекарственного препарата с анальгетическим и противоста- филококковым действием.
Цель изобретения - поиск в ряду производных 5-иитрофурфурола новых соединений, обладающих как аяальге- тической, так и противостафилококко- - вой активностью в отличие от известных структурных аналогов, обладающих противостафилококковой активностью.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
Пример. Получение 5-нитро- фурфурилиденгидразида З-брон-Н-аце- тилантраниловой кислоты (I).
К раствору 2,72 г (0,01 моль) гидразида 3-бром-Н ацетилантранило- вой кислоты в 23 мл зтилового спирта добавляют при перемешивании раствор 1,41 г (0,01 моль) 3-нитрофурфу- рола в 15 мл этанола при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь выдерживают в течение 2 ч, тем выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовыяают из этанола. Получают 2,8 г (70,8%) .кристаллического продукта 1с т.пл. 173-175..
Найдено, X: С 42,5; Н 2,9; N 14,2.
С,,Н,, ,
Вычислено, Z: С 42,55; Н 2,8; N14.18.
4
CD CD С СО О
25
ИК-crteKT i 3315, 595j 1465, П60, 1253.
Соединение I представляет собой кристаллическое вещество желтого цве- 5 ta, не1 астворимое в водеj .растворяется в спирте, ацетойе, диметилсульф- оксиде, кислотах.,
Острую токсичйость ХЩ(в мг/кг) соединения 1 определяли по методу 10 Г.Н.Першика при внутрибрюшинном введении белым мышам массой 16-20 г в виде взвеси в 2%-ной крахмальной сли- зи, , ; ;; ; :; - :..;.-: . ; ,;. ,. / : „
П р и м ер 2. Анальгетйческая ак- 15 тивиос ть соединения I« ,
Анальгетическую активность оценивали по методике горячей пластинки в опьггах на бельос мышах массой . 13-27 г. Об айальгетической актив- нести соединеИия суДйли по изменению .латентного периода рефлекса В отВет на термическое раздражение лап. Соединение I вводили в дозе 50 мг/кг, а взятый для сравнения амидопирин в дозе 100 мг/кг. Вещество вводшш вйут- рибркмпинно в виде взвеси, в 2%-Ной крахмальной слизи,
-Результаты испытаний прёдставЛе- йы :в табл. 1.
Как Видно из табл. ) соединение 1 и 1,8 раза менее токсично, чем
амидопирин,.и проявляет выргосенное ан льгётическйе действие, которое
может быть приравнено к действию 35 амидопирина, так Как соединение 1 проверяли в дозе 50 мг/кг, амидопирин - в дозе 100 мг/кг. П р и м е р 3. Протйвостафилокок- коВая активность соединения-I. Противрстафилококковую активность изучали методе -« последовательных .разведений. ; .- .. .., :: .
Для определвН1|1Я бактериостатичес- кой активности р.сследуемое вещество 45 растворяли р Гхтчповом спирте is соотношении 1:100 и разводили масопептои- : иым бульоном (ШВ) до соотношения 1:500 Вактёриостатическую активиость- изучали по отношению к эталонным штам- мам -ЗОЛОТИСТОГО стафилококка frpaM- положительньге бактерии).При этом использовали сьлгв-суточной культу ял (выращенной на мясопёптоннон агаре) стерильным физиологическим раствором хлорцда натрия и Готовили исходное .разведение с концентрацией 500 млн . микробных тел в 1 мп смыва по бакте5
0
5
5 .
5
риальному стандарту. Полученную смесь разводили стерильным МПВ в 100 раз. Это разведение бактериальной культуры с концентр,ацией 5 млн микробных тел в I мл и было рабочим раствором. Последний в Количестве 0,t мл вносили в 1 VJT МПВ, содержащий соответст вующее разведение исследуемого вещества. Таким образом, бактериальная нагрузка на 1 мл жидкости составляла 250000 микробнь х тел. Результаты опытов учитывали после 18-20-часовой выдержки контрольнь1х и опытных пробирок в термостате при 36-37 е. Регистрировали наличие роста бактери альных культур или отсутствие его за счет бактериостатнческого дейст- внр препарата. За действующую дозу принимали минимальную ингибирующую концентрацию (НИК) препарата (в Мкг/мл), которая задерживает рост бактериальных тел.
Результаты испытаний представле- ны в табл. 2.
Как видно из табл. 2, соединение I обладает выраженной противостафи- лококковой активностью и Превосходит в 8 .р аз аналог по структуре II, а медицинский препарат фурацилин - в 32 раза« Острая токсичность ЛДго 5-нитрофурфурилиденгидразида 5-бром- N-ацетилантраниловой кислоты равна 600 мг/кг, т.е. он относится к мало- токсичиым. соединениям.
Таким образом, 5-нитрофурфурили- денгидразид 5-бром-К-ацетилантрани- ловой кислоты 1 проявляет выражен- ну анальгетическую активность, ко- торпя не проявляется у аналога по структуре-11,и превосходит его по противомикробной активности в отношении грамположительных бактерий в 8 раз, по токсичности соединение I относнтся к группе малотоксичных соединеннй, кроме того, получается доступным легко выполнимым способом с достаточно высоким выходом (70,82).
Следовательно, 5-нитрофурфурили- денгцдразид .5-бром-Ы-ацетилантранило- вой кислоты может найти применение в медицине в качестве анальгетичес- : кого и противостафилококкового ства. . . .... . .
Ф о р к у л а и 3 о б р е т е я М я
5-Нитрофурфурилиденгвдразид 5- бром-Н-ацетилантраниловой кислоты формулыlOHH « СН IHCOCHj
HOi
1499890.6
проявляющий анапьгетнческую и протй- востафилококкову активность.
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, р-частности к 5-нитрофурфурил1аденгидразиду 5-бром-Ы-ацетилантраниловой кислоты, проявляющему анальгетическую и противостафилококковую активность, что позволяет предполагать возможность его применения в медицине. Цель - выявление новых соединений указанного класса, обладающих противостафилококковой активностью. Получение ведут взаимодействием спиртовых раство-- ров гидрзэида З-бром-Н-ацетилантра- ниловой кислоты с зквимолярным количеством 5-нитрофурфурола при комнатной температуре. Выход 70,8%, т.пл. 173-175 с, брутто-форм-ла С Н, , мг/кг. 2 табл.
Таблица
Соединение Octpan токсичность Анальгетическая JlHjj, мг/кг активность, время обороинтель- ного рефлекса,с
5-Нитрофурфурилиденгидразид 600(483,9-744,1) 26,2 5 Рром-К- ацетш1- аитраниловой кислоты (I)27,6 Амидопирин (эталон сравнеиия) 340
t а б л и ц а 2
Соединение Острая токсич- Протнвостафи- ность ЛД|,мг/кг лококковая активность
5-Нитрофурфурилиденгидразид 600(483,9-744) 7,8 5-Бром-К-ацетил- антраниловой кис- лоты (I)
Бензиламид рофурфурилкдеи- антраниловой кислоты (аналог по
структуре) (II) 500062
Фурацилии (эталои Г сравиен||я) 220(180-268) 250
- . ,-/. - . -
Составитель И.Дьячетсо.
Редактор Е.Хорииа Техред Н.ХодаиичКорректор И.Муска .- .
Заказ 2144, Тираж 256Подписное
ВИНИЛИ Государственного ко аггета по изобретениям и открытиям, при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж 35, Раупская наб., д. 4/5
ПронэводсТвеино яэдательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101
