(46) 23.07.92.Бюл. К 27
(21)4347997/04
(22)22,12,87
(7О Пермский государственный фармацевтический институт (72) Н,И3Черноброямн, Т, В г Кантона, 10 „В,. Кожевников, 3 . Н„ Семенов-г, В,Э,Колла и Ф.Я.Назметдиноч (53) 547.722,5,03 (088,8)
(56)Машковский М„Д, Ле-сарствепнъ е средства о М, ; Медицина,1977р ч„2, с.244.
Авторское свидетельство СССР № 1107537, кл. С 07 D 307/71, 1984 (непублпкз),
Авторское свидетельство СССР № 1221874, кп. С 07 D 307/1/1, 1984, (непублик,,) „
, (54) 5ЧШТРОФ РФУРИЖДЕНГИДРАЗИЦ К-АЛЛИЛАНТРАПИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУ и И ПРОТИВО- СТАФИЛОКОККОВУЮ АКТИВНОСТЬ
(57)Изобретение касается гетерсциклическнх соединений, в частности 5 нитрейп рйурилидснгидразида N-аллпл- ангран 1ЛОВОЙ кислоты, пропяляющего прогпЕОБоспалительную и противоста- фпчогокхопуо активность, что может быть использовано в медицине, Цель - cos jMu e нового более активного и менее токсичного соединения указанного класса. Синтеч ведут реакцией 5- 5-нигрофурфурола с гидраэидом N-ал- лилснтрашшовой кислоты в этаноле при комнатной температуре. Выход 89%, т.ш:. С, брутто-ф-ла С,, Новое соединение проявляет протгвостафилококковое действие болтыее в 15,8 раза, чем анапог но структуре, и большее в 64 газа, чем фурацилин. Кроме того, оно обладает противовоспалительным действием, сравнимым с действием амидопирина, и селективно по отношению к стафилококку без влияния на полезную микрофлору кишечникаj 2 табл„
Изобретеюге относится к новому химическому соединению - 5 нитрофурфу- рилиденгидраэиду Н-аллилангранчло- вой кислоты проявляющему противовос- палительную и противос э пшококковую активность, что предполагае - возкох- ность его применеиия в качестве ле карственного препарата с противовес- палнтепь ным и противоетафнпококковым действием.
Предлагается новое соединение в ряду ннтрофураиов. обладающее противовоспалительной и противостафилокок- ковсй активностью в сочетании с низкой токсичностью и высокой селективностью.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
Пример 1. Получение 5-иитро- фурфурилиденгидразида Ы-аллилантра- ниловой кислоты (I),
К раствору 1,91 г (0,01 моль) гидразида N-аллилантраюшовой кислоты в 20 мл этанола добавляют при
сп
«д,
перемешивании раствор i,4l г (0901 моль) 5-нитрофурфурола в 15 мл этанола. Полученную реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 3 ч„ выпавший оса- док отфильтровывают, Выход 2,8 г (89%), т„пл. 189-19 °С.
Найдено,%: С 57,4; Н 4,5{N 17,8, CA5HKNa0 s
Вычислено,%: С 57,32, Н 4,49, Ы 37,83, (
ПК-спектр, v , -см (вазелиновое масло); 1645, 1528, 1462, 5340, 1235.
Н р и м е р 2„ Противостафилокок- s ковал активность соединения I
Для определения противостафилокок- ковой активности соединения I растворяли в этиловом спирте is 300 и разводили мясопептонным бучьоном (ШБ) 20 до соотношения S;500« Протияостафи- лококковуп активность изучали методам последовательных разведений полученного раствора в МПБ по отношению к эталонным штаммам золотистого ста™ 25 филою ска0 При этом использовали смыв суточной культуры,, выращенной на мясопептопном агаре, стерильным физиологическим раствором хлорида кат иня ч готовили исходное разведение с 30 концентрацией 500 млн, микробных тел а I 1 л смыва„ Полученную смесь раэ- иолипп стерильным МПБ п 100 раэс Jro разведение бактериальной культу- ры с концентрацией 5 млн микробных ,- тел з 1 мл было рабочим раствором Последний в количестве Э5 I мл вносили в 2 мп МПБ, содержащего еоот- ветстзующее разведение исследуемого вещества« Таким образом бактериаль- дд ч&я дагрузка на 1 мл жидкости составляла 250000 микробных тел« Через 8- 20 ч (t ) регистрировали нали чне роста бактериальных кулътуо или его отсутствие за счет бактериоста- 45 тического действий препарата.
За действующую дозу принимали минимальную ингибиругощую концентраций) препарата, которая задерживает рост бактериальных культур Реэуль-4- gg s-a-na исследовадазй представлены н табл„,
видно из табп i соеданс- йие I проявляет выраженное, антиьмкрс-бное действие на эталонные штаммй гало- тистого стафилококка, превоекодат по этому показателю аналог по структуре и действию в 15„8 раза, превосходит
0 - д 5
g
S
эталон сравнения: - фурацилин в 64 и в 4 раза менее токсично, чем фурацилин.
Пример 3, Противовоспалительная актисность соединения I,
Противовоспалительную активность соединения I изучали в соответствии с методическими указаниями по экспериментальному доклиническому изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических средств. Опыты проводили на балык крысах обоего пола массой I 10-200 г с использованием модели острого воспалительного отока, вызванного субплантарным введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1%-ного растзора каррагечиняt 0 противовоспалительном действии соединения судили по приросту объема с голы в прочен- так к исходному, В качестве стандартного препарата использовали амидопирин 0 Соединение I и амидопирин вводи- лл Бнутрибрюгаиньо в виде взвеси в 2%™ной крахмальной лизл в дозе 50 мг/кг я 100 мг/кг соответственно Результаты испытании по противовоспалительной акт5-ш;остй приведены в табл.2.
Из данных, представленных ч габл„ 2Э видно,, что соединенно I обладает влражэн штн протгзвовоспалптельшш действием в дозе 5П которое может бить приравнено к действию анидоптина, так как последний испы тывали в дозе 100 мг/кг,, Кроме того 5 нитрофурфурилиценгидразид Ы-ал™ 7:илантрэнит.овсй кислоты в 2,4 раза менее токсичен, чем амидопирин.
Таким образом соединение I обла- дает выракенньлм противовоспалительным действием,, которое может Ьыть приравнено к пайствякз агшдопирина, а также иротьвостафиЛококковой активностью против эталонных штаммов золотистого стафилококка в разведении 11256000 (3,9 мкг/мл) з превосходя по этому показателю аналог по структуре в 35з8 раза9 эталон сравнения - фурацилян - в 64 раза, и является мапо-гоксичныы соединением,, Кроме Toroj, соединение t избирательно действует на эталонные штаммы золотистого стафилококка и не действует на полезную микрофлору (кишечная папочка) , Таким образом 5-нитрофурфурили- денгидрвэчл К-аллилантраниловой кис- лотн (I) может найти практическое
применение в медицине в качестве противовоспалительного и селективного противостафшюкоккового лекарственного средства.
Формула изобретения
5-Нитрофурфурилиденгидразид N-ал- лилантранияовой кислоты формулы
Противостафилококковая активность соединения I
Соединение инимальная Острая токсичннгибнрующая ность ЛД50,мг/кг концентрация, мкг/мл
Соединение I3,9800(740,7-864)
Бензиламид 5-нитрофур- фурилиденантраниловой t
кислоты (П) (аналог.
по структуре)
Фурацилин250220(180-268)
Таб,лица2
Противовоспалительная активность соединения I
СоединениеИспытуемая Острая ток- Прирост
доза,мг/кг сичность, объема ЛДет,мг/кг стопы,% к исходному
Соединение I50 800(740,7- 79,3
864) Амидопирин100 340 63,4
Контроль - 2%-ная крахмальная слизь - - 143,9
Составитель И,Дьяченко Редактор Е.Хорина Техред Н.Моргентал Корректор О.Ципле
Заказ 2824 Тираж 173Подписное
ВНИИЛИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР t13035, Москва, Ж-35, Раушская наб„, д. 4/5
Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101
,C01SHN CH- 3-NO
-ШСНгСН СН2
проявляющий противовоспалительную и противостафилококковую активность.
Таблица 1
