единения общей формулы I включают аддитивные соли органических или неорганических кислот, например таких кислот, как хлористоводородная, серная, сульфокислоты, винная, фумаровая, бромистоводородная, гликолевая, лимонная, малеиновая, фосфорная, янтарная, уксусная или азотная кислота. Предпочтительные гддитивньае соли с кислотами получают из лимонной кислоты.
Соединения формулы (I) являются ценными фармацевтическими средствами. Они обладают противозачаточным действием, и они особенно полезны в качестве активных ингредиентов при пероральном введении противозачаточных средств для птиц и млекопитающих. Соединения формулы (1) являются полезными для контроля рождаемости животных и в качестве контрацептивов. .Соединения обладают также ценностью для контроля вредных животных. Например, соединения можно вводить в состав приманок и/или нажимок и помещать в пищеблоки, доступных для грызунов и других мелких животных, включая животшях семейства Canldae, таких, как койоты, лисы, волки, шакалы и дикие собаки, а также птиц, таких как скворцы, чайки, дрозда или голуби, для значительного снижения их распространения. Вследствие активности соединений формулы (1), их можно использовать для снижения вреда, причиняемого авиации, путем уменьшения присутствия птиц и ясивотиых на взлетно-посадочных путях и в воздухе. Соединения можно также применять для снижения распространения птиц и животных с тем, чтобы предотврагчать и ослаблять заболевания, для уменьшения разрушения свойств как сельской, так и городской местности.
Соединения формулы (1) можно вводить в организм без изменения или они могут быть компаундированы и введены в состав лекарственных препаратов в дозированшлх формах для назначения перорально и парентерально. При компаундировании или образовании составов можно использовать органические твердые и/или жидкие вещества являкяциеся фармацевтически приемлекмми носителями. Препараты могут быть в форме таблеток, гранул, капсул, суспензии или растворов.
Соединения формулы 1) при введении в эффективных количествах могут вызывать ингибиро&ание беременности у животных. Обычная суточная доза составляет 0,02-20 мг/кг веса тела реципиента. Предпочтительная суточная доза составляет примерно 0,020,4 мг/кг веса тела реципиента.о
Пример, Получение 3-фенил-4-f4- 2-пирролидиноэтокси -бензрил -6-метокси-1,2-дигидронафталина и его цитрата .
8,6 г 0,02 моль 6-метокси-1- 4- 2-пирролидиноэтокси)-бензоил -тетралона-2 добавляют к раствору бромистого фенилмагния в тетрагидрофуране (ТГФ). Полученную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре, а затем ее нагревают до в течение трех часов. Полученную смесь выливают в смесь льда и соляной кислоты, и кислую смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают, высушивают и концентрируют до получения 10,5 г масла красновато-бурого цвета. Масло добавляют к 500 мл уксусной кислоты, и смесь нагревают на паровой бане в течение 30 мин. Кислоту отпаривают, к остатку добавляют воду. Водную смесь подщелачивают добавлением основания, и щелочную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт высушивают и
Q концентрируют с получением 8,7 г продукта, который растворяют в ацетоне, к смеси добавляют одну эквивалентную часть лимонной кислоты. Ацетон отпаривают и к остатку добавляют метилэткл5 кетон. Смесь выдерд:ивают при в течение ночи, и образующиеся кристаллы собирают фильтрованием и проилвают холодтлм метилэтилкетоном, а затем высушивают под вакуумом. Температура плавления кристаллов составляет ЭЗ-ЮО С. Твердые частицы перекристаллизовывают из ацетона, и получают целевое соединение в виде его цитрата, точка плавления составляет 98-100°С.
5Найдено,%: С 66,72, Н 6,27,
N 2,09, О 24,50.
С
йлчислено,%: С 66,96, Н 6,09,
N 2,17, О 24,78.
0 Вышеуказанное соединение в виде его свободного основания образуется обработкой цитрата разбавленным раствором щелочи.
Найдено,%: С 79,19, Н 6,68,
N 2,91.
С.
Вычислено,: С 79,19, Н 6,89, N 3,09.
Пример 2. 3-(4-Метокси)фе0 нил-4- 4- 2-пирролидинэтокси)бензоил|}-1,2-дигидронафталин.
п-Броманизол (380 г, 0,2 моль) добавляют по каплям к магнию (10 г, 0,4 моль), поддерживая температуру реакции ЗО-бО С, с целью получения п-метоксифенилмагнийбромида. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Затем к полученной смеси Гриньяра добавляют (2-пирролидинэтокси)бензоил}-2-тетра0 лон (28,5 г, 0,0785 моль) в тетрагидрофуране при перемешивании в течение 3 ч. Тетрагидрофуран отгоняют и к остатку добавляют воду. Водную смесь подщелачивают и экстрагируют 5 этилацетатом. К экстракту добавляют 1 н,соляную кислоту и раствор экстра гируют эфиром. Добавляют большой объем воды, чтобы перевести его в раствор. Эфир отбрасывают. Кислотный слой подщелачивают и экстрагируют этилацетатом, из которого .после упар1|вания получают 28,5 г маслг1, (выход 80%). Масло растворяют в четыреххлористом углероде и оставляют на ночь при комнатной температуре. Отделяют твердое вещество желтого цвета. Фильтрование повторяют три раза. Оставшееся вещество (24 г) хрома тоттрафируют на глиноземе элюентом этилацетатом. Методом тонкослойной хроматографии выделено 12 г вещества с двумя близкими пятна а1. 12 г вещества хроматографируют еще раз с градиентом от бензола к смеси бензолгэтилацетат (Ijl) и отделяют оба пятна. Больший вещества соответствует требуемому свободному основанию 3-(4-метокси)фёнил-4- f4- (2-пирролидинэтокси )бензоил }-1,2-дигидронафталину. Найдено,%: С 79,68, Н б,89 N 2,90, О 10,74. Вычислено,%: С 79,62, Н 6,68, N 3,09, О 10,61. Соединение форму mi (1) подвергают испытанию на противозачаточное действие как пред., так и посткоитально В опытах на йредкоитапьное противозачаточное действие 50 молодых осо бей оамок крыс виргинской породы весом по 200-230 г разделяют на 10 групп по 5 в каждой. Одна из групп служит в качестве контроля, а другие 9 групп - в качестве экспериментальшлх групп, причем каждая такая груп па получает испытуемое соединение в определенной дозе. Испытуемое соединение для каждой группы из 5 крыс получают в виде раствора в кукурузном масле такой концентрации, чтобы в сутки вводилось в организм 0,1 мп связующего. Обозначенное количество испытуемого соединения в связувжз вм вводят каждой крысе определенной группы подкожно ежедневно (пк ). KoH рольная группа получала только связу щее. Введение связующего или сочета ния испытуемого вещества и связукще продолжают на дневной основе в течение 15 дней. На 5-й день обработки в каждую группу вводят два взрослых самца крыс весом не менее 250 г, н сожительство продолжают до 15-го дня, после чего самцы крыс выводят из группы. Кс1ждую группу самок крыс затем выдерживают в течение дополнительно 7 дней, после чего крыс вскрывают и исследуют на присутствие живого или ресорбнрованного плода. Количество животных, у которых наблюдается беременность по отношению кколичеству животных в группе, представляет собой степень беременности. Соединение считается актнвным, если эта степень составляет от 0/5 до 2/5. Степень 2/5 считается как ухудаиение активности, а показатель выше этой степени - как отсутствие активности. В посткоитапьных опытах в качестве подопытных яСивотных используются самки виргинской породы весом не менее 200 г. Самки помещают вместе с самцами в отдельные клетки, и ежедневно оценивают вагинальные тампоны или наличие спермы во влагалище. При очевидности размножения самцов удаляют, и начинают ежедневно в течение 11 дней вводить испытуемое соединение. На 12-й день самок вскрывают, и оценивают присутствие живого или ресорбированного плода. Приводится степень беременности (соотношение количества беременных животных к количеству животных в группе). Поскольку все подопытные животные дают подтверждаемое размножение, показатели для контрольных животных достаточно высоки. Поэтому степень беременности, составляющая 50%, указывает на активность. Кроме того, в качестве показателя плодовитости н степени имплантации указывается количество живых зародышей и общее количество участков ресорбции. Поскольку в контроле обычное количество живых зародышей на животное составляет примерно 11 или 12, то снижение этого показателя также указывает на активность. В таблице показана противозачаточная активность соединений формулы (1). «., где R обозначает водород, а Rл метоксигруппу или R-i означает метокси группу, а Rj- водород, или их фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей, отличающи с я: тем, что замещенный тетралон общей формулы II R2. имеет в1Л11еуказанные з.начения, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Патент США № 3396169, кл. 260-294.1, оПублик. 1968. 2.Патент ОНА 3567737, кл. 260-326.5, опублик. 1971. 3.Общий практикум по органической химии. М., Мир, 1965, с. 488.
