Способ получения 6-окси-2-(4-оксифенил)-3-(4-аминоэтоксибензоил)бензо @ тиофенов или их солей Советский патент 1985 года по МПК C07D333/56 A61K31/381 

шенствовандому способу получения аци- мулы

но

О

OCHzCHjNFiRg

ОН металла, такого как хлористый, бромистый, йодистый натрий или литий, взятого в количестве 1-2,2 моль на 1 моль сернистого соединения. Реакцию деметилирования осуществляют при 15-30с. Снижение темпера туры ниже нижнего предела приводит к замедлению скорости реакции. Нагревание выше 30 С не имеет преимуществ. Таким образом, предлагаемый способ позволяет осуществить простой и удобный синтез ацилированньк бензотиофенов формулы 1, представляющи интерес для медицинской практики. Пример 1. Хлоргидрат-6-окси 2-(4-оксифенил)(2-пиперидиноэтокси)-бензоил бензо Ъ тиофена. Смесь 3 г хлоргидрата 4-(2-пиперидиноэтокси)бензойной кислосы, 2 капель диметилформамида, 2,5 мп хлористого тионила и 40 мл хлорбензола нагревают при 70-79 С fe течение 1 ч в атмосфере азота. Отгоняют избыток тионилхлорида и 15-20 мл растворителя, оставшуюся суспензию охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют в нее 100 мл диxлopмeтaнaj 2,7 г (0,01 моль) 6-метокси-2-(4-метоксифенил)бензо 1) тиофена и 10 г (0,075 моль) хлористого алюминия. Раствор перемешивают в течение 1 ч, добавляют 7,5 мл (6,2 г, 0,01 моль) этантиола и еще 45 мин перемешивают при той же температуре. Затем добавляют 40 мл тет рагидрофурана, 15 мп 20%-ной соляной кислоты, нагревают до температу ры кипения, добавляют 50 мл воды и 25 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия. Смесь перемешива ют, дают ей остыть до температуры окружающей среды. Осадок отфильтровывают и последовательно промывают 30 мл воды, 40 мл 25%-ного водного раствора тетрагидрофурана и 35 мл ВОДЫ,, высушивают в вакууме при 40 С и получают 5,05 гтехнического продукта, который очищают по методу, описанному в примере, и получают 3,05 г целевого продукта. Выход 60% к м м ЯМР-спектр (90 МГц, дейтерохлоро форм),Е м,д.: 1,7 (6Н, м , N (СНСН)С 2,-3,1 (2Н, м,N СНл); 3,5-4,1 (4Н, M,NCH2); 4,4 (2Н, м, OCH)i 6,6-7,4 (9Н, м, ароматическая)J7,7 (2Н, д, ароматическая)j 9,8 (2Н,м, ОН), 28 .4 Пример 2. Хлоргидрат 6-окси2-(4-оксифенил)-3- 4-(2-пиперидиноэтокси)-бензоил |бензо ЬЗ тиофена. Из 1,5 г хлоргидрата 4-(2-пиперидиноэтокси)бензойной кислоты получают хлорангидрид по методике, описанной в npiwepe 1. К хлорангидриду прибавляют 30 мл дихлорметана, 1,35 г (0,005 моль) 6-метокси-2(4-метоксифенил)бензо Ъ тиофена и 5 г (0,037 моль) хлористого алюминия. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч и добавляют в нее 0,74 г (0,006 моль) йодистого лития, вновь перемешивают в течение 1 ч, добавляют 0,68 г (0,011 моль) этантиола и в течение 30 мин перемешивают при 25-35 С. Затем добавляют 25 мл тетрагидрофурана, 5 мл 20%-ной соляной кислоты и 50 мл воды перемешивают в течение ночи, осадок отфильтровьшают, промьшают 45 мл воды, 40 мл диэтилового эфира и высушивают под вакуумом. Получают 2,18 г технического продукта, который очищают. При помощи 90 МГц ЯМР-анализа определили, по методу, описанному в примере 1. Получают 1,32 г (52%) целевого продукта, идентичного по данным ПМР спектра продукту примера 1. П р и м е р 3. Хлоргидрат 6-окси2-(4-оксифенил)-3- 4-(2-пиперидино- . этокси)-бензоил бензо Ь1 тиофена., Повторяют процесс, осуществленный в примере 2, за исключением того, что вместо йодистого лития используют 0,95 г (0,011 моль) бромистого лития. Получают продукт, идентичный синтезированному в примере 1, в количестве 1,53 г, выход 62%. П р и м е в 4, Хлоргидрат 6-окси2-(4-оксифенил)3-.4-(2-пиперидиноэтокси)бензошГ|бензо ЬЗ тиофена. Повторяют процесс, осуществленный в примере 2, за тек. исключением, что- после добавления хлористогоалюминия смесь перемешивают в течение 1,5 ч и, не добавляя йодистый литий, вносят 0,81 мл (0,67г. л л 0,011 моль) этантиола и новь перемешивают смесь в течение 1,5 ч. По истечении указанного времени с помощью тонкослойной хроматографии устанавливают, что в реакционной массе содержится большое количество недеметилированного полупродукта. Добавляют еще 0,81 мл этантиола и перемешивают реакционную массу 1 ч, добавляют 25 мл 0езводного тетрагидрофурана, 5 мл20%-ной соляной кислоты, 25 мл воды. Продукт вьщеляют, как описано в примере 2.

Получают 1,63 г (64%) вещества, идентичного продукту, полученному в примере 1.

Пример 5. Хлоргидрат 6-окси2(4-оксифенил)-3- 4-(2-пиперидиноэтокси)-бензоил 6ензо Ь тиофена.

Повторяют процесс, описанный в примере 2, за тем исключением, что после добавления хлористого алюминия, реакционную массу перемешивают в течение 1,5 ч, добавляют в нее 1j13 г (0,011 моль) бромистого нат,рия и 0,81 мл (0,67 г, 0,011 моль) этантиола. Смесь перемешивали в течение 1,25 ч, добавляют тетрагидрофуран, соляную кислоту и воду, фильтруют промьюают как описано в приме ре 2. После очистки технического продукта по методу, описанному в примере, получают 1,51 г (60%) целевого продукта, исследование которого.при I помощи тонкослойной хроматографии ;показало, что он идентичен продукту, полученному в примере 1.

П р и м-е р 6. Хлоргидрат 6-окси2-(4-оксифенил)-3-С4-(2-пиперидиноэтокси) бензоил бензо ЬЗ тиофена. : Повторяют процесс, осуществленными в примере 5, за исключением того, что вместо бромистого натрия используют 0,64 г (0,011 моль) хлористого натрия. Смесь обрабатывают, как указано в приведенных вьше примерах, получают 1,31 г (51%) целевого продукта, исследование которого при помопщ тонкослойной хроматографии показало, что он идентичен продукту, полученному в примере 1.

Пример 7. Хлоргидрат 6-окси27-(4-оксифенш1)-3- 4- 2-пирролидиноэтокси)-бензоил бензо Ь тиофена.

Из 2,85 г хлоргидрата- 4-(2-пирролидиноэтокси)бензойной кислоты получают хлорангидрид, как описано в примере 1. Избыток тионилхлорида и болыпую часть растворителя отгоняют, к остатку при температуре окружающей среды прибавляют 80 мл дихлорметана, 2,7 г (0,01 моль) 6-метокси-2(4-метоксифенил)б тиофена и 10 г (0,075 моль) хлористого алюминия. Смесь перемешивают в течение 45 мин, добавляют 7,5 мл этантяолаи

еще вн.овь перемешивают в течение 45 мин. Затем прибавляют 5 мл метанола, 35 мл тетрагидрофурана, 20 мл 20%-ной соляной кислоты, 40 мл воды и 50 мл диэтилового эфира. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, диэтиловынЭфиром, высушивают под вакуумом при 80 С. Получают 4,36 г технического продукта.

1 г продукта растворяют в 10 мл горячего метанола и фильтруют. Фильтрат концентрируют до объема 5 мл. При охлаждении в смесь медленно добавляют 10 мл диэтилового эфира. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, высуши вают при 100°С под вакуумом. Получают 0,9 г целевого продукта. Т.пл. 226-227°С.

ПМР-спектр (90 МГц, ДМСО),8 ,м.д.: 1,9 (м, 4Н, N(CH2CH2)2); 3,0-3,7 (м, 6Н, СН,М(СНоСН,)-, 4,3-4,5 (м, 2Н, OCHjCH b 6,6-7,8 (м, NH, ароматическая)i 9,87-9,88 (м, 2Н,ОН).

П р и м е р 8. Хлоргидрат 6-окси2-(4-оксифенил)(2-пиперидиноэтокси)-бензоил бензо Ь тиофена.

1,5 г хлоргидрата 4-(2-пиперидиноэтокси)бензойной кислоты превращают в хлорангидрид, как описано в примере 1, излишек летучих веществ удаляют под вакуумом.

При температуре окружающей среды к хлорангидриду добавляют 1,35 г (0,005 моль) 6-метокси-2-(4-метоксифенил)бензо Ь тиофена, 30 мл дихлорметана и 5 г (0,0376 моль) хлористого алюминия. Смесь перемешивают в течение 30 мин и прибавляют к ней 3,1 г (0,05 моль) диметилсульфида. После перемешиванияв течение 20 мин реакционную массу охлаждают до 10 С и прибавляют к ней 25 мл тетрагидрофурана. Затем массу нагревают до 25-30 с и добавляют 5 мл 20%-ной соляной кислоты и 25 мл воды. Затем смесь нагревают до 35 С, охлаждают, перемешивают в течение ночи, вьшавший осадок отфильтровывают и промывают последовательно 60 мл воды и 30 мл диэтилового эфира, высушивают под вакуумом.

5 После очистки технического продукта, осуществленной аналогично примеру 7, получают 1,6 г (63%) целевого продукта, идентичного.(по данным тон7кослонной хроматографии и ПМР) веществу, полученному в примере 1. Пример 9. Хлоргидрат 6-окс 2-(4-оксифенил)-3- 4-(2-пиперидиноэтокси) -бензоил бензо 1)тиофена. Повторяют процесс, осуществл1нны в примере 8, за исключением того, что количество используемого димети сульфида составляет 1,6 мл (1,36 г, 0,021 моль) и после добавления диметилсульфида смесь перемешивают пр температуре окружающей среды в течение 75 мин. Реакционную массу обр батывают, как описано в примере 8. Получают 1,54 г (61%) целевого продукта, идентичного продукту, полученному в примере 1. Пример 10. Хлоргидрат 6-окс 2-(4-оксифенил)(2-пиперидиноэтокси)-бензоил бензо Ь тиофена. Смесь 1,5 г хлоргидрата 4-(2-пиперидиноэтокси)бензойной кислоты, 20 мл хлорбензола, 3 мл тионилхлорида и 2 капель диметилформамида перемешивают при 75-79 С в течение 2 ч и получают соответствующий хлорангидрид. Из реакционной массы в вакууме при температуре бани 65 - 90 С отгоняют летучие продукты К остатку добавляют 20 мл хлорбензо ла и вновь отгоняют летучие компоненты смеси в тех же условиях. Смес охлаждают, добавляют последовательн 15 мл дихлорметана, 1,35 г (0,005 моль) 6-метокси-2-(4-метокси фенил)-бензо Ь тиофена, 5 г (0,0375 моль) хлористого алюминия и 15 мл дихлорметана. Реакционную массу перемешивают при 27-29С в те чение 90 мин, добавляют 1,6 мл (1,33 г, 0,021 моль) зтантиола и продолжают перемешивание при охлаждении, поддерживая температуру не вьш1е 35°С. Через 30 мин смесь обрабатывают, как указано в примере 8, за исключением того, что используют только 18 мл тетрагидрофурана и воды. После очистки в условиях примера 7 получают 1,6 г целевого продукта, идентичного продукту (по данным ПМР и тех), полученному в примере 1. При мер 11. Хлоргидрат 6окси-2-(4-оксифенил)(2-пипери йиноэтокси)бензоил бензо Ь тиофена Повторяют процесс, осуществленный в примере 10, за исключением того, что используют 1,8 мл (1,49 г. ке реакционной массы вместо тетрале добавления зтантиола смесь перемешивают в течение 30 .мин, прибавляют к ней 4 мл метанола (это прии 18 мл воды. Температуру смеси при этом поддерживают около 25 С. Массу перемешивают в течение 30 мин, осадок отфильтровывают и обрабатывают, чают 1,54 г (61%) продукта, который по данным ЯМР-анализа и тонкослойполученному в примере 1. лениминоэтокси)бензоил бензо Ь тиофена. лениминоэтокси) бензойной кислоты превращают в хлорангидрид, под вакуумом удаляют излишек летучих продуктов, как описано в примере 10. К остатку прибавляют 30 мл дихлорметана, 5 г (0,0375 моль) хлористого алюминия и 1,35 г (0,005 моль) 6метокси-2-(4-метоксифенил)бензо Ь тиофена. Смесь перемешивают в течение 90 мин при 27-29 С, охлаждают, прибавляют 1,8 мл (1,49 г. О,023 моль) зтантиола и перемешивают в течение 30 мин при32-34 сV Затем смесь охлаждают, добавляют в нее 18 мл тетрагидрофурана, 5 мл 20%-ной соляной кислоты, 18 мл воды и перемешивают в .течение ночи при температуре окружающей среды..Осадок отфильтровывают, промывают и высушивают в вакууме, как описано в вьшхеприведен- ном примере. Из 2,4 г технического продукта после перекристаллизации из метанола получают 0,94 г целевого продукта. Т.пл. (с разложением) . Масс-спектр , п/е:487. окси-2-(4-оксифенил)-3-14-(2-диметил аминоэтокси)бензонпЗбензо У тиофена. метиламиноэтокси)бензойной кислоты, 2,5 мл тионилхлорида, 20 мл хлорбензола и одной капли диметклформамида перемешивают при 75-79°С в течение 3 ч и получают хлорангидрид. 28 0,023 моль) этаитиола и при обработгидрофурана применяют метанол. Посводит к бурному выделению газа и повышению температуры), охлаждают до 30 С, вновь добавляют 6 мл метанола, затем 5 мл 20%-ной соляной кислоты как указано вьпие. После очистки полуной хроматографии идентичен продукту, Пример12. Х.поргидрат 6-окси2-(4-оксифенил)(2-гексамети1,6 г хлоргидрата 4-(2-гексаметиПример 13. Хлоргидрат 6Смесь 1,3 г хлоргидрата 4-(2-ди-гкоторьй после отгонки излишка тионил хлорида, как описано в примере 9, охлаждают, добавляют к нему 30 мл дихлорметана, 5 г (0,0375 моль) хлористого алюминия и 1,35 г (0,005 моль) 6-метокси-2-(4-метокси фенил) бензо 1) тиофена. Реакционную смесь перемешивают в течение 90 мин при 27-29°С, охлаждают, прибавляют 1,8 мл этантиола, после чего переме шивание продолжают при 32-34 С в те чение 30 мин. Обработку реакционной массы осуществляют, как описано в примере 12. Получают 2,0 г технического продукта, из которого после перекристаллизации из метанола, содержащего 1% воды, вьзделяют 1,3 г целевого продукта. Т.пл. 136 С (с разложением). Масс-спектр, т/е:433. Пример 14. Хлоргидрат 6окси-2-(4-оксифенил)(2-пирролидиноэтокси)бензоил|бензо ЬЗ тиофен Смесь 5,71 г хлоргидрата 4-(2пирролидиноэтокси)-бензойной кислоты, 10 мл тионилхлорида, 4 капель диметилформамида и 80 мл хлорбензола перемешивают при 75-79 С в течение 2ч, отгоняют в вакууме избыток тионилхлорида, как описано в пр мере 10. Остаток охлаждают, добавля ют 120 мл дихлорэтана, 5,4 г (0,02 моль) 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-бензо Ь тиофена и .20 г (О,15 моль) хлористого алюминия.. Смесь перемешивают при 27-29°С в те чение 90 мин, охлаждают, прибавляют при 25°С 7,4 мл (6,2 г, 0,01 моль этантиола и перемешивгцот при 32-34 в течение 45 мин. Обработку реакционной массы проводят добавлением 100 мл тетрагидрофурана, 20 мл 20%соляной кислоты и 100 мл воды. Смес перемешивают в течение ночи, выпавшин осадок отфильтровывают и промывают последовательно водой и диэтиловым эфиром. Получают 9, технического продукта, Т.пл. 202с (с разложением), из которого после перекристаллизовали из метанола и воды вьщеляют 5,45 г (55%) целевого продукта. По данным ПМР-анализа, этот продукт содержит 0,5% метанола и идентичен прс дукту, полученному в примере 7. П р и м е р 15. Хлоргидрат 6-окси2-(4-оксифенил)(2-пиперидиноэтокси)бензоилЗбензо1, тиофена. 200 г технического хлоргидрата 6окси-2-(4-оксифенил)(2-пиперидиноэтокси)бензоил бензо Ь тиофена, продукта примера Ю, добавляют к 4400 мл метанола и 60 мл деионизованной воды. Смесь нагревают до температуры кипения, в результате чего большая часть технического продукта переходит в раствор. Нерастворившееся вещество отфильтровывают. Затем к колбе присоединяют дистилляционную насадку. Из фильтрата отгоняют растворитель, пока объем оставшегося раствора не соста вит 1800 мл. Этот раствор очень медленно в течение ночи охлаждают при постоянном перемешивании. Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают холодным (ниже ) метанолом, (100 мл-2) и высушивают при температуре под вакуумом. Получают 140 г безводного продукта, который смешивают с 3000 мл метанола и 42 мл воды, нагревают до температуры кипения и очень медленно охлаждают. Осадок отфильтровьтают и высушивают, как указано выше. Получают 121 г продукта, т.пл. 259-260°С.

Способ получения 6-окси-2-