Способ получения производных пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1985 года по МПК C07D277/28 A61K31/427 A61K31/506 A61P1/04 C07D239/47 C07D417/12 

1

Изобретение относится к способу получения новых производных пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей - биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - способ получения новых производных пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей, являющихся Нд-рецепторными антагонистами, проявляющих более высокую противоязвенную активность.

Пример 1. (2-Диметиламинометш1-4-тиазолилметилтио)-этилЗ амино-5-(3-пиридил)метил-4-пиримидон

Реакционную смесь, полученную из 1,24 г 2-нитроамино-5-(3-пиридил) метил-4-пиримидона, 1,14 г 2-(2-диметиламинометш1-4-тиазолилметилтио) этиламина и 6 мл безводного зтанола кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение дня, после чего летучие компоненты реакционной смеси удаляют путем ее упаривания в вакууме, получив в остатке маслянистое вещество. К остатку добавляют воду и водный слой э.кстрагируют дизтиловым зфиром и этилацетатом, органические экстракты объединяют, сушат и упаривают досуха, получив в остатке целевой (2-диметиламинометил-4-тиазолйлметилтио) этил -амино-5-(3-пиридил)метш1-4-пиримидон, который кристаллизуют при обработке диэтиловым зфиром. Перекристаллизацией полученного продукта из смеси этанол-этиловый эфир получают чистый (2-дийетиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил амино-5(3-пиридш1)метил-4-пиримидон, выход 0,68 г, т.пл. 122-123 0.

Вычислено, %: С 54,78; Н 5,81; N 20,17.

Найдено, %: С 54,94; Н 5,65; N 19,91.

Пример 2. (2-Диметиламинометил-4-тиазоЛилметилтио)-этил}амино-5- 5-(1,3-бензодиоксолил) метш1-4-пиримидон.

1,09 г 2-(2-диметиламинометил-4тиазолилметилтио)этиламина и 1,40 г 2-нитроамино-5- 5-(1,3-бензодиоксолmi)j метил-4-пиримидона аналогично примеру 1 растворяют в 6 мл безводного этанола и раствор кипятят с обратным холодильником в течение дня. Летучие компоненты реакционной смеси удаляют путем упаривания. Полученный

959062

остаток экстрагируют этилацетатом, этилацетатный экстракт промывают в делительной воронке водой, .органи. ческий слой сушат и этилацетат. упаривают. Маслянистьй остаток растирают с циклогексаном, кристаллический продукт отфильтровывают. Перекристаллизация полученного продукта из этилацета дает 0,38 г целевого 0 (2-диметиламинометил-4-тиазолилмeтилтиo)-этшIJaминo-5-| 5-(1,3-бензоДиоксолил) метил-4-пиримидона, имеющего т.пл. 110-11 1С.

Вычислено, %: С 54,88; Н 5,48; 15N15,24.

Найдено,%: С 54,68; Н 5,22;

N 14,95.

П р и м е р 3. (2-Диметиламинометил-4-тиазолилметш1Тио)-этилЗ20 амино-5-(6-метил-3-пиридил)метил-4пиримидон.

0,75 г 2-(2-диметиламинометил-4тиазолилметилтио)этиламина и 0,78 г 2-нитроамино-5-(6-метил-З-пиридил)

5 метил-4--пиримидона аналогично примеру 1 растворяют в 5 мл безводного этанола и полученньй раствор кипятят с обратным холодильником в течение дня. Далее растворитель упаривают и остаток экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают в делительной воронке водой, сушат и упаривают. Получают в остатке кристаллический

с (2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил}амино-5-(6-метилЗ-пиридил )-метил-4-пиримидон, который после перекристаллизации из смеси этилацетат - диэтиловый эфир имеQ ет т.пл..154-155°С. Выход целевого Продукта 0,56 г.

Вычислено, %: С 55,79; Н 6,09;

N 19,52. Найдено, %: С 56,02; Н 6,06;

5 , 19,50.

П р и м е р 4. (2-Диметш1аминометил-4-тиазолилметилтио)этил -амино-5-(6-метокси-З-пиридил) метил-4-пиримидон;

0 1,29 грамма 2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)этиламина и 1,54 г 2-нитроамино-5-(6-метокси3-пиридилметил)-4-пиримидона аналогично примеру 1 растворяют

5 в 50 мл абсолютного этанола и полученньй раствор нагревают при температуре кипения в течение недели. Растворитель упаривают, остаток 3 чистят методом градиентной элюционной хроматографии на.силикагеле при использовании в качестве элюента системы растворителей этанол этилацетат - гидроокись аммония. Фракции элюата, содержащие желаемый пиримидон, объединяют и упаривают д суха. Остаток перекристаллизовьшают из этилацетата, получив в итоге- цел вой (2-диметиламинометил-4-тиа золилметилтио)-этилЗамино-5-(6-метокси-3-пиридил)метил-4-пиримидон, имеющий т.пл. 137-138С. Вычислено, %: С 53,79; Н 5,87; N 18,82. . Найдено, .%: С 53,53; Н 6,01; N 18,72. П р и м е р 5. (2-Диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил амино-5-(5,6-диметил-3-пиридил)метил-4-пиримидон. 1,29 г 2-(2-диметиламинометил4-тиазолилметилтио)этиламина и 1,29 г 2-нитроамино-5-(5,6-диметил-3-пиридил)метил-4-пиримидона аналогично, примеру 1 растворяют в 2,5 г безводного этанола и получе ную смесь кипятят 51 ч-. Растворитель отгоняют и полученное с остатке вещество чистят методом жидкостной градиентной элюционной хроматографии высокого давления на колонке с силикагелем при использовании в качестве элюента системы растворителей этанол - этилацетат - гидроокись аммония. Фракции элюата, содер жащие желаемьй 2-,2-(2-диметиламинометил-4-тиаз олилметилтио)-э тил амино 5-(5,6-диметил-3-пиридил)метил-4-пиримидон, объединяют и упаривают с целью удаления всех присутствующих в этих объединенных фракциях растворителей. К полученному остатку прибавляют избыток этанольного раствора хлористого водорода. Этанол упаривают, получают тригидрохлорид (2диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этилЗ-амино-5-(5,6-диметил3-пиридш1)метил-4-пиримидона с т.пл около 207-210°С (после двукратной перекристаллизации из смеси растворителей этанол - этилацетат). Выход 1,13 г. Вычислено, %: С 45,54; Н 5,64; N 5,17. Найдено,%: С 45,29; Н 5,39; N 5,21. 064 П р и м е р 6. (2-Диметиламинoмeтил-4-тиaзoлилмeтилтиo)-этилJ амино-5-(2-метокси-4-пиридил)метил-4пиримидон. Аналогично примеру 1 готовят реакционную смесь, исходя из 1,62 г 2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)этиламина и 1,94 г 2-нитроамино-5-(2-метокси-4-пиридил)метил-4пиримидона в 30 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают и кипятят 42 ч. Летучие компоненты реакционной смеси отгоняют и вещество, полученное в остатке, чистят методом жидкостной градиентной элюционной хроматографии высокого давления при исйользовании колонки с силикагелем и системы растворителей этанол этиладетат - гидроокись аммония в качестве элюента. Фракции элюата, содержащие желаемый 2-(2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этилЗамино-5-(2-метокси-4-пиридил-4-пиримидон, объедийяют и. упаривают с целью удаления растворителей. Перекристаллизацией полученного остатка из смеси циклогексан - диэтиловый эфир получают (2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил2амино-5-(2-метокси4-пиридил)метил-4-пиримидон с т.пл. 79-80с. Вычислено, %: С 53,79; Н 5,87; N 18,82. Найдено.%: С 53,53; Н 5,71; N 18,64. Пример 7. (2-Диметиламинометш1-4-тиазолилметилтио)-этш11амино-5-(3-пиридил)метил-6-метил-4пиримидон. Смесь из 1,16 г 2- 2-диметил- аминометил-4-тиазолилметилтио1этиламино, 1,31 г 2-нитроамино-5-ТЗпиридил)метил-6-метил-4-пиримидона и 25 мл безводного этанола кипятят 5 дн, растворитель отгоняют. Вещество, полученное в остатке, чистят, используя метод жидкостной градиентной элюционной хроматографии высокого давления на колонке с силикагелем и применяя в качестве элюента систему растворителей этанол - этилацетат - гидроокись аммония. Фракции элюата, содержащие желаемый (2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этилЗ-амино-5-(3-пиридил) етил-6-метил-4-пиримидон, объединяют, растворитель отгоняют. Получают 1,1 г кристаллического продукта, который после перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфир имеет т.пл. 130-131°С. Выход целевого 2-С 2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил амино-5-(3-пиридил)метш1-6-метил-4-пиримидона составляет 1,03 г. Вычислено, %: С 55,79; Н 6,09; N 19,52. Найдено,%: С. 55,73; Н 5,98; N 19,31. Примере. 2-С2-(2-Диметиламинометил-4-тиазолилметш1тио)-этилЗ амино-5-(2-пиридил)метил7А-пиримидон Аналогично примеру 1 из 1,62 г 2-(2-диметиламинометил-4-тиазолш1метш1тио)этиламина, 1,73 г 2-нитроамино-5-(2-пиридил)метил-4-пиримидона и 20 мл этанола готовят раствор, которьй кипятят 21 ч. Растворитель отгоняют в вакууме и вещество, полученное в остатке, чистят методом жидкостной градиентной элюционной хроматографии высокого давления на колонке с силикагелем при использовании в качестве элюента системы растворителей этанол - этилацетат гидроокись аммония. Фракции элюата, содержащие желаемый 2-С2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этилЗ амино-5-(2-пиридил)метил-4-пиримидон что определяется методом тонкослойно хроматографии, объединяют и раствори тель отгоняют в вакууме. Полученное в остатке кристаллическое вещество растворяют в этаноле и к раствору прибавляют небольшой избыток 5 N водного раствора соляной кислоты. Ре акционную смесь упаривают досуха и полученный кристаллический остаток перекристаллизовывают из смеси метанола и этанола, получают 1,2 г целевого тригидрохлорида (2-диметил аминометил-4-тиазолилметилтио)-этил амино-5-(2-пиридил)метил-4-пиримидо205-207 0. на с т.пл. Вычислено, %: С 43,39; Н 5,17; N 15,98. Найдено.%: С 43,11; Н 5,21; N 16,01. П р и м е р 9. (2-Диметиламинометил-4-тиазолш1метилтио)-этил амино-5-(4-пиридил)метил-4-пиримидон. 2-Нитроамино 5-(4-пиридил)метил-4-пиримидон вводят во взаимодействие с 2-(2-диметиламинометил4-тиазолилметилтио)этиламином, полу 06 чают (2-диметиламинометил-4тиазолилметилтио)-этилЗамино-5-(4пиридил)-метил-4-пиримидон в виде тригидрохлорида, имеющего после перекристаллизации из смеси мета НОЛ - этанол т.пл. 200-202 С. Вычислено, %: С 43,39; Н 5,17; N 15,98. Найдено, %: С 43,37; Н 5,33; N 15,71. Пример 10. (2-Диметиламинометил-4-тиазолнпметилтио)-этилЗамино-5-С2-(3-пириДил)-этилJ-4пиримидон. Смесь из 1,29- г 2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)этиламина и 1,37 г 2-метилтио-5- 2-(3-пиридил)-этил -4-пиримидона в 25 мл безводного пиридина кипятят 4 дн. Растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле и раствор снова упаривают. Вещество, полученное в остатке, чистят методом жидкостной хроматографии высокого давления на колонке с силикагелем, используя метод градиентной элюции с системой растворителей этилацетат - этанол - гидроокись аммония в качестве элюента. Фракции элюата. содержащие по данным тонкослойной хроматографии желаемьй продукт, объединяют и объединенный элюант вновь хроматографируют на силикагеле методом препаративной тонкослойной хроматографии при использовании 3%ного раствора аммиака в этаноле в качестве элюента (подвижной фазы). Полученньй (2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил амино5- 2-(3-пиpидил)-этилJ4-пиpи шдoн переводят в соответствующий тригиДрохлорид (трис-солянокислую соль) по известной методике. После перекристаллизации из смеси растворителей этанол - этилацетат - диэтиловый эфир целевой тригидрохлорид (2диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил амино-5- 2-(3-пиридил)этил -4-пиримидона имеет т.пл. 226-228 С. Выход 1,0-г. Вычислено,%: С 44,49; Н 5,41; N 15,56. Найдено,%: С 44,24; Н 5,29; N 15,34. Используя описанные примеры, получают следующие соединения. Пример 11. (2-Н-Пирропидинометил-4-тиазолилметилтио)-этил 7

амино-5-(6-метил-3-пиридил)метил-4пиримидон, исходя из .2- 2-Н пирролидинометил-4-тиазолилметилтио)этиламна и 2-метилтио-5-П2-(6-метил-3-11Иридил)метил3 4-пиримидона. Выход целевого продукта 38% от теоретически возможного, т.пл. 159-160,5 С.

Пример 12. 2-С2-(2-Диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил амино-(2-метил-4-пиридил)метил-4-пиримидон-тригидрохлорид,ИСХОДЯ из 2-(2-диметиламинометил-4-тиазояилметилтио)эти.памина и 2-метш1Тио-5 2-(2-метил-4-пиридил)-метил-4-пиримидона. Выход целевого продукта 18% от теоретически возможного, т.пл, 191-193с.

Пример 13. (2-Диметш1аминометил-4-тиазолилметилтио)-этил амино-5-(2-тиазолил)метил-4 пиримидон, исходя из 2-(2-диметш1аминометил-4-тиазолилметшттио)этиламина и 2-нитроамино-5-(2-тиазолил)метил4-пиримидона. Выход продукта 53% от теоретически возможного, т.пл. 115-11б С.

Прим ер 14, (2-Диметиламинометил-4-тиaзoлшIмeтилтиo)этшI амино-5-(2-фурил)метил-4-пиримидон дигидрохлорид, исходя из 2-(2днметиламинометил-4-тиазолилметил-. тио)этиламина и 2-нитроамино-5-(2фурил)метш1-4-пиримидона. Выход целевого продукта 33% от теоретически возможного, т.пл. -156-8 С.

. Пример 15. 2-С2-(2-Метиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил амино-5-(6-метш1-3-пиридрт)метил4-пиримидон, исходя из 2-(2-метиламинометил-4-тиазолилметилтио)этиламина и 2-метШ1тио-5-(6-метил-3-пиридил)-метил-4-пиримидона. Выход целевого продукта 15%. Т.пл. 192-4°С.

Пример 16. (2-Диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил амино-5-(имидазол-4-ил)метил-4-пиримидон.

Раствор 2-(диметиламинометил-4тиазолилметилтио)этиламина (2,3 г) и 2-нитроамино-5-Ql-(4,4-диметокси- бензгидрил)имидазол-4-илметил -4пиримидона (4,62 г в 11 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 22 ч. Этанол отгоняют, остаток хроматографируют методом жидкостной хроматографии высокого давления. Соответствующие фракции элюата объединяют и после упаривания

59068

растворителя получают в остатке

1,6 г целевого (2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил1амиf

но-5- |1-(4,4 -диметоксибензгидрил) 5 имидазол-4-илметил -4-пиримидона в виде стеклообразного продукта.

Раствор, состоящий из примерно 1,6 г полученного соединения, 3 мл анизола и 30 мл трифторуксусной to кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. По истечении указанного времени методом тонкослойной хроматографии показьшают отсутствие в реакционной смеси ис- 55 ходкого вещества. После этого летучие компоненты реакционной смеси отгоняют в вакууме и к остатку при бавляют 5 N раствор хлористого водорода в этаноле. Раствор снова упаривают досуха, к остатку прибавляют воду и полученный раствор экстрагируют в делительной воронке диэтиловым эфиром. Кислый водный раствор подщелачивают карбонатом калия и 25 полученный основной растворупаривают досуха, К остатку прибавляют изопропанол и смесь снова упаривают. Вещество, полученное в остатке, несколько раз экстрагируют свежими

30 порциями горячего изопропанола. После охлаждения объединенные вытяжки фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, в остатке получают стеклообразньй продукт, представляющий целевой (2-диметш1аминометШ1-4тиазолштметилтио)-этил}амино-5(имидазол-4-ил)метил-4-пиримидон. Сырой продукт чистят методом высокоэффективной жидкостной х-роматографии

0 высокого давления, получают аморфное твердое вещество, которое бьшо идентифицировано по данным масс-спектроскопии: т/е 406, Р+1.

Пример 17. 2-{;2-(2-Диметил5 аминометил-4-тиазолилметилтио)-этил амино-5-(5-метйл-3-пиридил)метил-4пиримидон тригидрохлорид, гидрат. Указанное соединение получают в виде гидрата (3,5-Н20), исходя из

0 2-(2-диметш1аминометил-4-т азолш1метш1тио)эт1шамина и 2-метилтио-5(5-метил-3-пирид1-т)метил-4-пиримидона. Выход целевого продукта 6% от теоретически возможного, т.пл. 80°С

5 (вспенивание), 220-240 С (разложение) .

П р и м е р 18. 2-2-(2-Диметиламинометил-4-тиазолилметш1Тио)-этил 3

9

амино-5-(2-метокси-З-пиридил)метил4-пиримидон, получают анал огичным образом, исходя из 2-(2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)этиламина и 2-нитроамино-5- 2-(2-метокси-3пиримидил)метилj-4-пиримидона. Выход целевого продукта, представляющего собой стеклообразное вещество, не имеющее четкой температуры плавления составил 44% от теоретического.

Проведенные биологические испытания показали, что соединения настоящего изобретения являются потенциальньми антагонистами IL-рецЁпторов и, следовательно, потенциальными противоязвенными средствами.

Обнаруженные и оценку блокирующей активности предложенных соединений в отношении Н -рецепторов осуществляют следующим образом.

За 24 начала эксперимента самкам белых крыс вводят эстрон. Затем крыс умерщвляют, удаляют у них роговидные образования матки и суспендируют их при температуре окружающей среды в изолированных ваннах из органов (isolated organ batus), содержащих раствор Деджалона (Dejalon- s) . После достижения равновесного состояния (после уравновешивания) кусочки матки, имеющие форму полосок, подвергаютвоздействию 50-миллимолярного водного раствора хлористого калия, которое вызывает длительную контракцию (мышечное . сокращение). Когда матку контрактируют таким образом, гистамин вызывает зависящее от использованной дозы и связанные с Н.-рецепторной медиацией расслабление матки (релаксацию) . На каждом образце ткани строят контрольно-калибровочную кривую зависимости степени релаксации контрактированной маточной ткани (реакции или ответа) от дозы гистамина. После построения таких калибровочных кривьпс доза - ответ производят тщательную отмывку гистамина и прибавляют каждый из тестируемых; антагонистов (соединений настоящего изобретения) в концентрации 10 моль (Ю МО л яр ной) на период, равный 30 мин. .Затем полоски маточной ткани контрактируют (переводят в состояние мьшечного сокращения - контракции) воздействием водного раствора хлористого калия в присутствии исследуемого антагониста и строят

95906-10

вторую кривую доза - ответ в зависимости от добавляемого количества (дозировки) гистамина. В присутствии .конкурентного антагониста кривая

5 зависимости степени релаксации контрактированной ткани (ответа) от дозы гистамина сдвигается параллельно вправо при отсутствии депрессии максимума относительно контрольной

10 (калибровочной кривой). Для каждой концентрации антагониста вычисляют дозировочное отнощение (ДО) путем деления ЭДу (ED), гистамина в присутвии конкурентного антагониста

5 на контрольную величину ЭД для гистамина. Из полученных значений дозировочных отнощений вычисляют константу диссоциации (Kg) антагониста, пользуясь следующим уравнением

20 К антагонист/(ДО-1).

В качестве внутреннего стандарта используют циметидин.

Результаты этих испытаний in vitro, проведенных в соответствии с описанной методикой на ряде произвольно отобранных предлагаемых соединений, представлены в табл. 1.

Т а б л и ц а 1

|-bg,KB

Соединения

(2-Диметиламиномет -ш-4-тиазолилметилтио)-этил амино-5-(3пиридил)метил-4-пиримидон 8,96

(2-Диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил}амино-5- 5(1,3-бензодиоксолил)

метил-4-пиримидон8,36

2- 2-(2-Диметиламинометил-4-тиаз олилметилтиo)-этилJ-aминo-5(6-метил-З-пиридил) метил-4-пиримидон 7,95

(2-Димeтилaминoмeтил-4-тиaзoлилмeтилтиo)-этил -aминo-5-(4-пиридил)метил-4-пиримидон 7,89

(2-Диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил аминo-5(2-пиpидил)мeтил-47,76

пиримидон 6,14

Циметидин 11 Из табл. 1 видно, что испытанные представители соединений формулы 1 в 10-100 раз активнее, чем циметиди Для проведения второй серии биоиспытаний in vitvo с целью оценки блокирующей активности предложенных соединений по отношению к Н„-рецепт рам используют изолированную слизис тую оболочку желудка лягушки-быка. Для этого из мускулатуры желудка ля гушек-быков (Raiia Catesbeiana) отдн ляют слизистую оболочку желудка-и помещают ее между парой .камер Уссин га (Ussing chambers), изготовленных ИЗ акрилового пластика люсита. . Камеры наполняют лягушечьим раствором Рингера и секрецию кислоты вызьшают (стимулируют) добавлением гистамина и серозной стороне слизистой оболочки желудка в концентрации (конечной) . Количество выделившейся кислоты (выход кислоты) автоматически оттитровьшают до рН 4,5, После установления устой чивого ответа на концентрацию гистамина-в серозную камеру добавляют исследуемый антагонист (соединение настоящего изобретения) и регистрируют максимальное ингибирование секреции кислоты при каждой концентрации Н,-антагониста. .Полученные данные используют для постро ения кривой зависимости доза антаго ниста - ответ, из которой вычисляют величину ЭДгд исследуемого лекарства. Результаты, полученные при испытании предложенных соединений с использованием описанной методики представлены в табл. 2, где R - заместитель в положении 6 пиримидинового кольца. Таблица2 чг т 1 г -СгН гт нн; УСН ( Н З-Пиридил1,15x10 Н 6-Метил-З-пиридил 1,35х10 0b Продолжение табл. 2 I - 1 I II - Ttt h 6-Метокси-З-пиридил 1,26x10 Н 6-Окси-З-пиридил 2,52x10 Н 5-(1,3-Бензодиоксалил) 1,11x10 1,96x10 Н 4-Пиридил 1,63x10 Н .2-Пиридил Н 5,6-Диметил-З-пиридил2,35x10 2,00x10 СН,3-Пиридил Н 2-Метокси-4-пиридил3,00x10 Н 2-Окси-4-пиридил 6,03x10 Из табл. 2 видно, что соединения, полученные предложенным способом, обладают сравнимой активностью. Испытания соединений настоящего изобретения in vivo с целью оценки антисекреторного действия этих лекарственных агентов в отношении секреции кислоты проводят при использованнии собак с желудочной фистулой, собак с вагально иннервирован- ной желудочной фистулой и собак с вагально денервированным карманом Хайдентайна (Heiden-thain pouch). Стабильную (устойчивую) желудочную секрецию у подопытных животных вызывают внутривенной инфузией (внутривенным введением) гистамина. Антисекреторные лекарства, подвергаемые исследованию, вводят либо внутривенно - путем инфузии через 30 мин (после гистамина), либо перорально за 75 мин до сбора желудочного сока из фистулы, В результате проведения этой серкй биоиспьгганий установлено, что (2-диметиламинометил-4-тиазолилметилтио)-этил амино-5-(3-пиридил)метил-4-пиримидон превосходил циметидин в 11 раз при введении внутривенным путем и превосходил циметидин в 14 раз при пероральном введеНИИ. Соответственно, 6-метил-З-пиридильный аналог этого соединения, т.е. (2-диметш1-аминометил-4-тиазолилметилтио)-этилЗамино-5-(6-метил-313пиридил)метил-4-пиримидон, активнее циметидина при внутривенном введении в 14,4 раза. Согласно указанным и другим теста предложенные соединения более активны, чем циметидин, в частности при пероральном введении. Эти соединения обладают также значительно более дли тельным действием, чем циметидин, поскольку восстановление желудочной секреции после введения эффективной дозы (2-диметиламинометил-4тиазолилметилтио)-этил}амино-5-(3пиридил)метил-4-пиримидона происходит спустя 3-4 ч всего лишь на 25%, тогда как через тот же период после введения циметидина секреция кислоты восстанавливается примерно на 50%. 06 Кроме того, по сравнению с циметидином предложенные соединения обладают также ингибиторным действием в отношении Н гистаминовых рецепторов и, Тгким образом, могут влиять на те физиологические состояния, которые возникают в результате стимуляции совокупности Н и Н гистаминовых рецепторов. Соединения общей формулы 1, полученные предлагаемым способом, проявляют более высокую биологическую активность, чем циметидин при сравнимых значениях токсичности: СДд-о для циметидина у мышей при внутривенном введении 150 мг/кг, для соединений общей формулы 1, полученных предлагаемым способом 115-205 мг/кг.

Способ получения производных пиримидина общей формулы н .R N. F rCH2-S-(CHi)2-NH4 УсНоВ L.N i /HIо где R , R -водород, метил; RZ -водород; Rj, -вместе -К-2-Ы-пирролидинометил; (. В - 2