Изобретение относится к органической химии, конкретно к спосЬбу получения новых производных ароилфенилнафталинов, которые могут найт применение.в качестве противозачаточных и противоопухолевых средств. Известно, что 1,2-диарил-3,4дигидронафталины используются в качестве противозачаточных средств Ц и 2.- Существует необходимость изыскания новых химических соединений, полезных в качестве противозачаточных средств, и, в частности, нестероидных противозачаточных средств. Цель изобретения - разработка способа получения новых нестероидных соединений, обладающих противот зачаточной активностью. Поставленная цель.достигается способом получения производных ароилфенилнафталинов формулы / OCHiCHjlI где R обозначгиот атом водорода или метоксигруппу, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. . Способ получения производных ароилфенилнафталинов -основан на известной реакции взаимодействия фенолов 0; галоидными гшкилами 3 и заключается в том, что производное ароилфенилнафталина формулы где Rj| и Н имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с 1-1Шор-2-аминоэтаном формулы С1 - CHi Hjret | при О-ЮО С в среде диметилформамида или метилэтилкетона вп)( .сутствии гидрида натрия или карбоната калия.
Фармацевтически приемлемые нетоксичные кислотно-сщдитивные соли соединений формулы (1) включают аддитивные соли органических или неорганических кислот, например таких кислот, как хлористоводородная, серная, сульфокислоты, винная, фумаровая, янтарная, уксусная или азотная. Предпочтительные аддитивны соли с кислотами получают из лимонной кислоты. Такие соли получают обычными способами.
Соединения формулы (1) являются ценными фармацевтическими средствам Они обладают противозачаточным действием и особенно полезны в качестве активных ингредиентов при пероральном: введении противозачаточных средств для птиц и млекопитающих. Соединения формулы (1) являются полезными для контроля рождамости животных и используются в качестве контрацептивов. Соединения обладают также ценностью для контроля вредных животных, например, соединения можно вводить в состав приманок или наживок и помещать в пищеблоки, доступные для грызунов и других мелких животных, включай животных семейства Canidae, таких как койоты, лисы, волки, шакалы и дикие собаки, а также птиц, таких как скворцы, чайки, дрозды или голуби, для значительного снижения их распространения. Вследствие активноти соединений формулы (1) их можно использовать для снижения вреда, причиняемого авиации, путем уменьшения присутствия птиц и животных на взлетно-посадочных путях и в j, воздухе. Соединения можно также применять для снижения распространения нежелательных птиц и животных с тем, чтобы предотвратить и ослабить заболевания, и для уменьшения разрушения свойств как сельской так и городской местности.
Соединения формулы (1) можно вводить в организм без И31ч(енения или они могут быть компаундированы и введены в состав лекарственных препаратов в дозированных формах для назначения перорально и парентерально. При компаундировании или образовании составов можно использовать органические твердые или жидкие вещества, являющиеся фармацевтически приемлемыми носителями. Подходящие такие носители хорошо известны специошистам в данной области. Препараты могут быть в форме таблеток, гранул, капсул, суспензий или растворов.
Соединения формулы (1) при введении в эффективных количествах могут вызывать ингибирование беременности у животных. Обычная суточная доза составляет примерно 0,02-20 мг, на 1 -КГ веса тела реципиента. Предпочттельная суточная доза составляет примерно 0,02-0,4 мг на кг веса тела реципиента.
Пример 1. Получение цитрата 3-т (4-метоксифенил) -4- 4- (2-пирролидиноэтокси)-бензоил -1,2-дигидронафталина.
Фенольный продукт 3-(4-метоксифенил ) -4-(4-оксибензоил)-1,2-дигидронафталин 4,3 г (0,01 моль) растворяют в N,N-диметилформамиде. К раствор добавляют 0,7 г гидрида натрия (50% в масле) и полученную смесь нагревают .до 40-с 1 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры. К смеси затем добавляют 1,62 г 1-. -хлор-2-пирролидиноэтана и нагревают до 60°С 2ч, а затем перемешивают ее в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрируют и к остатку добавляют воду. Водную смесь экстрагируют тилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают и концентрируют до получения остатка Остаток экстрагируют гексаном, нерастворимую часть растворяют в этилацетате, и этилацетатный раствор экстрагируют 1 н. раствором соляной кислоты.Экстракт кислого характера подщелачивают, а затем экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают и концентрируют. К концентрату затем добавляют одну эквивалентную часть лимонной кислоты в ацетоне и смесь концентрируют- досуха. Остаток растворяют в большом объеме метилэтилкетона. Кетоновый раствор концентрируют до 300 Мл примерно и охлаждают до .Продукт, т.е. цитрат 3-(4-метоксифенил)-4-(4- (2-пирролидиноэтокси) -бензоил f 2-дигидронафталин, собирают фильтрованием и высушивают под вакуумом, точка плавления составляет 82-85С.
Найдено: С 66,70; Н 6,27; N 2,26; О 24,54.
Сзб 39 N0,0 Вычислено: С 66,96; Н 6,09; N 2,1
О 24,78.
Пример 2. Получение 3-фенил-4 -4-(2-пирролидиноэтокси(бензоил -1,2-дигидронафталина и его цитрата.
Смесь 1,61 г (4,95 моль) 3-фенил:-4- 4-(оксибензоил;-1,2-дигидронафталина в 10 мл сухого ДМФ добавляют по каплям к 20 мл ДМФ, содержащего 118 мг .(4,95 ммоль) гидрида натрия и свежеперегнанный 1-хлор-2-пирролидиноэтан. Добавление осуществляют в атмосфере азота при . После прекращения выделения газа смесь нагревают при 2 ч. Затем смесь выливаиот в воду и экстрагируют ее эфиром. Эфирный экстракт промывают 5 раз водным раствором хлористого натрия и высушивают над сульфатом магния.
Затем эфирный слой фильтруют и-упаривгиот до получения масли серого цвета. Масло хроматографируют над двуокисью кремния в колонке размером 5x5 см с применением гра диента этилацетаг-метанола. .Извлекаю 1,18 г (56%) 3-фе.шл-4- 4-(2-пирролидиноэтокси)-бензоил -1,2-дигидронафталина.
В результате масс-спектрометрии найдено теоретически 423, а фактически тоже 423.
Продукт превращают в соответствующий имтрат обработкой 0,59 г лимонной кислоты в 50 мл горячего ацетона. Полученную смесь упаривают досуха, и остаток перемешивают 15 ч с эфиром с получением цитрата. Соль высушивают под вакуумом с получением 1,62 г (53%) цитрата, указанного в заготовке соединения с точкой плавления 89-93 С.
Найдено: с 67,06; Н 6,41; N 2,66 С,,5Нз7 N09-1/2 HQO
Вычислено: С 67,34; Н 6,13;N 2,25
Пример 3. Получение (2-пирролидиноэтокси)-бензоилЗ-2-фенилнафталина и его цитрата.
К 10 мл ДМФ (Ы,Ы-диметилформамида добавляют 1,25 г (3,86 ммоль) 1-(4-оксибензоил)-2-фенилнафталина. Полученную смесь добавляют при примерно 10°С к смеси 20 мл ДМФ,содержащего 120 мг (5,0 ммоль) гидрида натрия и 800 мг 1-хлор-2-пирролидиноэтана.После завершения бурного выделения газ смесь нагревают при 3 ч,в .течение которых происходит осаждение хлристого натрия. Смесь охлаждают и упаривают досуха. Полученный остаток растворяют в смеси этилацетата и воды. Этилацетатный слой отделяют И промывают 5 раз по 25 мл водного раствора хлористого натрия. -Этилацетатный раствор затем высушивают и упаривают с получением 1,62 г (примерйо 100%) (2-пирролидиноэтокси) -бензоил -2-фенилнафталина в виде желтого масла.
Указанное свободное основание превращают в соответствующий цитрат по методике примера 2 с использованием 0,811 г гидрата лимонной кислоты. Цитрат указанного в заголовке соединения получают в виде аморфного твердого вещества, кристаллизующегося при выдерживании в течение ночи в эфире, т.пл. 105-108°С.
Найдено: С 66,90; Н 5,85;N 2,25.
Cj, H.g NOg
Вычислено: С 66,55; Н 5,90;N 2,22
Пример 4. .Получение 3-(4-метоксифенил)-4-С4-(2-пирролидиноэтокси) -бeнзoилJ 7-Метокси-1,2дигидронафталина и его цитрата.
Смесь 3,2 г 3-(4-метоксифенил -4-(4-оксибензоил)-7-метокси-1,2-дигидронафталина в 150 мл ДМФ, со держащего 0,25 г гидрида натрия, нагреваиот на масляной бане при 40 С
2 ч. Смесь становится красноватой по внешнему виду. После завершения нагревания ее охлаждают до комнатной температуры, добавляют 1,2 г 1-хлор-2-пирролидиноэтана и снова нагревают до бО-ТО С ч. Полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего ее выливают в большое количество воды и экйтрагируют этиладетатом. Этилацетатный экстракт промывают несколько раз водой и раствором бикарбоната натрия. Потом этилацетатную смесь высушивают над сульфатом магния и концентрируют досуха с получением 3,2 г масла бледно-желтого цвета. Масло Подвергают очистке хроматографией над двуокисью кремния с применением этилацетата и получают 3,0 г 3-(4-метоксифенил)-4-С4-(2-пирролидиноэтокси) -бензоил } -7-метокси-1,2--дигидронафталина.
Вышеуказанное свободное основание (2,9 г) растворяют в 150 мл ацетона и добавляют одну эквивалентную часть лимонной кислоты, растворенной в горячем ацетоне. Смесь выдерживают при О С 3 сут. Происходит кристгшлизация продукта, после чего эту смесь упаривают и остаток растворяют в минимальном количестве ацетона. Добавляют этиловый эфир (500 мл) и полученный раствор перемешивают в течение ночи. Продукт кристаллизую собирают фильтрованием и высушивают под вакуумом с получением 3,2 г цитрата указанного в заголовке соединения.
Найдено: С 65,54; Н 6,10; N 2,28. СзтН, N0
Вычислено: С 65,77; Н 6,12;N 2,07
Пример 5. Получение (2-пирролидиноэтокси)-бензоил -З (4-метоксифенил) -1,2-дигидронафтапина.
425 г (3,0 моль) 1-хлор-2-пирролидинэтана (солянокислая соль) и 1500 мл 2 Н.гидрата окиси натрия, охлажденного до , перемешивгиот с образованием свободного основания. Полученное свободное основание 1-хлор-2-пирролидйнэтан экстрагируют четырьмя порциями по 500 мл диэтилового эфира, объединяют экстракты, сушат их над безводным карбонатом калия, фильтруют, отгоняют 1/3 объема растворителя и охлаждают.
1-(4-гидр6ксибензоил)-2-(4-метоксифенил)-дигидронафталин в количестве 712 г (2 моль) смешиваю с 6400 мл метилэтилкетона и 500 г порошкообразного карбоната калия. Смесь нагревают с обратным холодильником с добавлением по каплям в течение 30 мин 2/3 раствора 1-хлор-2-пирролидинэтана. После 90 мии кипячения с обратным холодильником добавляют по каплям оставшуюся треть
раствора, после чего кипятят с обратным холодильником полученную реакционную смесь еще 60 мин. К реакционной смеси затем добавляют лед и воду и экстрагируют, диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты в диэтиловом эфире экстрагируют 2200 мл 1 н. соляной кислоты, кислотный экстракт пром вают диэтиловым эфиром, Ъхлаждают и подщелачивают. 2,5 г гидратом окиси натрия. Водный экстракт экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат над карбонатом калия, фильтруют и отгоняют раствбритель до обраэования сиропообразной массы с выходом 950 г 4-(4-(2-пирролидйнэтокси)-бензоил)-3-(4-метоксифенил)-1,2-дигидронафталина.
Соединения формулы 1 подвергают испытанию на противозачаточное действие как пред-так и посткоитально.
В опытах на предкоитальное проти возачаточное действие 50 молодых особей самок крыс виргинской породы весом по 200-230 г разделяют на 10 групп по 5 в каждой. Одна из груп служит в качестве контроля, а другие 9 - в качестве экспериментальных групп, причем каждая такая группа получает испытуемое соединение в определенной дозе. Испытуемое соединение для каждой группы из 5 крыс получают в виде раствора в кукурузном масле такой концентрации, чтобы в 1 сут бводилось в организм 0,1 мл связующего. Обозначенное количество испытуемого соединения в связующем вводят каждой- крысе определенной группы подкожно ежедневно (пк). Контрольная группа получает связующее. Введение связующего или. сочетания испытуемого вещества и связующего продолжают на дневной основе 15 дней. На 5-й день обработки в каждую группу вводят двух взрослых самцов, крыс весом не менее 250 г и сожительство продолжают до 15-го дня, после чего самцов крыс .выводят из группы. ;3атем каждую
группу самок крыс выдерживают дополнительно 7 дней, после чего их вскрывают и- .исследуют на присутствие живого или ресорбированного плода.
Количество животных, у которых наблюдается беременность по отношению к количеству животных в группе, представляет собой степень беременности. Соединение считается активным, если эта степень составляет 0/5-1/5. Степень 2/5 считается
0 как ухудшение активности, а показатель выше этой степени - как от сут ствие активности.
В посткоитальных опытах в качест ве подопытных животных используют5ся самки крыс виргинской породы весом не менее 200 г. Самок помещают вместе с самцами в отдельные клетки и ежедневно оценивают вагинальные тампоны или наличие спермы во влагалище. При о гевидности раз0множения самцов удаляют и начинают ежедневно вводить испытуемое соединение, которое продолжается 11 дней. На 12-й день самок вскрывают и оценивают присутствие живого и/или ресорбированного плода. Приводится степень беременности (соотношение количества беременных животных к количеству животных в группе). По- скольку все подопытные животные
0 дают подтверждаемое размножение, показатели для контрольных животных достаточно высоки. Поэтому степень „беременности, составляющая 50%, указывает на активность. Кроме того, в качестве показателя плодовитости и степени имплантации указывается количество живых зародышей и общее количество участков ресорбции. Поскольку в контроле обычное количество живых зародышей на животное составляет примерно 11 или 12, то снижение этого показателя также указывает на активность.
В таблице приведена противозачаточная активность соединений формулы (1)
- 0,5
-ОСН. 0,05
О
О О
о
