(QRR)-C(BQ-CCKa)-C C-CK-CH-l H
Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных алкилмелатонинов общей ф-лы: CH=C(OR5)-C(R4)=C(R3)-C=C-CK=CH-NH, где K= -CHR2-CH2-NH-C(O)-R1
R1 R2 и R5=C1C4 - алкил
R3 и R4 - (независимы) = H или галоид, обладающих ингибирующей овуляцию активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут ацилированием соответствующего амина (введение группы - C(O) - R1). Выход, %, т.пл., °С, брутто ф-ла: а) 100
99
C17H19NO5
б) 100
полутвердое вещество
C18H21NO5
в) 85
145
C17H18NO5CL
г) 66, нет
C14H16NO2CL2. Новые вещества активны при минимальной ингибирующей дозе 1 мг/кг против 32 мг/кг для мелатонина. 1 табл.
где К -СНКг-СК2-КН-С(0)- и Rj С,-Сг-алкил; К4 - (независимы) Н или галоид, обладающих ингибирующей овуляцию активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут ацилированием соотИзобретение относится к получению новых $ -алкил-производных мелагони- на общей формулы
Бс.0
I2
CH-CH2-NH-CO-B,
где К,, К и R5 - С -С4-алкил;
RJ и R4 - каждый независимо водород или галоид,
обладающие ингибирующей овуляцию активностью.
ветствующего амина (введение группы - С(0) - К,). Выход, %, т.пл.,°С, брут- то-ф-ла: а) 100; 99; С„Н„И05; б) 100; полутвердое вещество; С,вНг1Шв; в) 85; С,7Н1вШ6С1; г) 66, нет; Cw H1bN04Cl4. Новые вещества активны при минимальной ингибирующей дозе 1 мг/кг против 32 мг/кг для мелатони- на . 1 табл.
(Л
ел
ел
со
Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых производных индолила, обладающих ценной фармакологической активностью при низкой токсичности .
Пример 1. Получение р-метил- мелатонина.
К холодному (15°С) раствору 17,9 г (0,12 моль) 5 метоксииндола, 17,5 г (0,12 моль) кислоты Мельдрума и 5,3 г (0,12 моль) ацетальдегида в 120 мл ацетонитрила добавляют 0,11 г 1-пролина. Реакционную смесь охлаждают для предупреждения повышения пер с
воначалыно экзотермимнои реакции выше 25°С, после чего смесь перемешивают 5 ч при комнатной температуре. Ацетонитрил удаляет в вакууме и полученное в остатке бледно-желтое масло кристаллизуют охлаждением в течение суток при 0°С. Выкристаллизовавшийся продукт промывают петролейным эфиром и высушивают. Выход аддукта количест- (венный, т.пл. 99°С.
Найдено, %: С ,21; Н 6,14; N 4,22. ,. ,.
Вычислено, Ј: С 6, Н 6,
ш i,Jn.
Через смесь 39 мл метанола и 110мл пиридина для удаления из смеси растворенного в ней воздуха в течение нескольких минут пропускают поток азота. Затем к смеси добавляют 38,5г (0,12 моль) полученного аддукта с последующим добавлением 0,76 г медной пыли. Полученную смесь кипятят в атмосфере азота 16 ч. После охлаждения смесь фильтруют через Хайфло супер- гель, растворители сразу же испаряют из фильтрата, полученное в остатке масло растворяют в диэтиловом эфире и эфирный раствор промывают 1 н. с последующим промыванием Ј0%-ным водным раствором хлористого аммония. Органический слой сушат над безводным . и полученный после испарения диэтилового эфира сырой продукт хро- матог рафируют на силикагеле, используя 3% МеОН в CHClj. Полученный в виде янтарного масла очищенный продукт идентифицируют как этиловый эфир 3(5 -метокси 1Н-индол-3 ил)-пентановой кислоты (выход 23,3 г, ).
-Л
Найдено, %: С 69,18; И 7,36; N 5,27.
,,N03
Вычислено, %: С 68, Н 7,33; N 5,36.
8 атмосфере азота кипятят смесь 22,3 г (0,086 молу) полученного сложного эфира и 16,6 мл гидразингидрата Через 3,5 ч избыток гидразингидрата удаляют в вакууме. Полученный 2-ме- тил-2-(5 метокси-3-индолил)-пропион- гидразид закристаллизовывается при стоянии. Фильтровальный пирог промы- вают эфиром с получением 16,5 г (78% бесцветного гидразида, образец которого после перекристаллизации из эти ацетата имеет т.пл. 117°С.
Найдено, % С 62,96; H 6,66;
N 17,13.
VnW
Вычислено, %: С 63, Н 6,83; N 16,99.
К перемешиваемой смеси 16,5 г (0,067 моль) полученного гидразида, 100 мл уксусной кислоты, 200 мл воды и 200 г льда постепенно прибавляют раствор 6,21 г (0,09 моль) нитрита натрия в 11 мл воды. Полученный аци- лазид сразу жеа экстрагируют холодным диэтиловым эфиром. Экстракт в холодном состоянии промывают водным раствором NaHCtX, и затем рассолом, после чего сушат над . Эфир испаряют в вакууме и полученный в остатке ацилазид переносят в 200 мл холодного толуола. Полученный раствор медленно добавляют к дополнительному количеству толуола (200 мл), который механически перемешивают в атмосфере азота на масляной бане при 83°С. После добавления перемешивание продолжают 15 мин. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до 5U°C, после чего в течение нескольких секунд в раствор пропускают поток сухого газообразного НС1. Затем смесь концентрируют до половины объема и полученный нерастворимый продукт собирают фильтрованием. Фильтровальный пирог промывают диэтиловым эфиром и после высушивания получают 5,79 г (38%) 1-оксо- -метил- -6-метокси-1,2,3,А-тетрагидро-9Н-пи- ридо(3,А-Ь)индола, т.пл. 220°С.
Найдено, %: С 67, Н 5,97; N 12,37.
C«H14N4°4t 0
Вычислено, %: С 67,81; Н 6,13; .N 12,17.
В атмосфере азота кипятят 24 ч суспензию полученного тетрагидропиридоин дола в растворе, состоящем из 85 мл этанола, 60 мл воды и 8,5 г КОН. После охлаждения этанол испаряют в вакууме. Оставшийся водный раствор охлаждают примерно до с понижением рН раствора до 6 добавлением 1 н. соляной кислоты. Выпавшую в осадок аминокислоту собирают и высушивают в вакууме без нагревания. Выход сырой токси-3-(1-амино-2-пропил)индол-2-кар боновой кислоты количественный.
Полученную аминокислоту сразу же дек рЬ оксилируют кипячением в 150 мл 5 М n-астворе метансульфоновой кислоты в атмосфере азота в течение 7 мин
После охлаждения раствор подщелачивают добавлением 5 M водного раствора NaOH. Продукт декарбоксилирования экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты сушат над NazSd4 и после испарения эфира получают 3,9.2 г сырого трип тамина в виде смолистого твердого вещества. Промыванием сырого продукта небольшим количеством холодного толу- ола получают 2,8 г кристаллического продукта (8%), представляющего собой очищенный 5 метокси-3-(1-эмино-2-про- пил)индол.
Раствор 2,8 г триптамина (0,012 моль) в 18 мл толуола и k,$ мл пиридина обрабатывают 2,5 мл уксусного ангидрида, после чего смесь перемешивают Ц ч. Затем растворители удаляют в вакууме, полученный остаток ne реносят в СН4С12 и смесь перемешивают несколько часов с водным раствором NaHCO с целью разрушения остатков уксусного ангидрида. Затем раствор СН2С1г сушат над Na2S04 и растворитель испаряют. Хроматографией сырого продукта на силикагеле с использованием для вымывания этилацетата получают 2,5 г (95%) чистого (-ме- тилмепатонина в виде бесцветного стеклообразного вещества.
Найдено, %: С 68,07; Н 7,50;
N
11,17.
%: С 68,27; Н 7,37; Получение (Ь -этил
Вычислено, N 11,37.
Пример мелатонина.
По примеру 1 конденсируют 5 меток- сииндол, пропиональдегид и кислоту Мельдрума. Поскольку реакция в этом случае протекает несколько более медленно, применяют 50%-ный избыток про- пиональдегида и реакционную смесь оставляют на ночь. Выход аддукта, пред- ставляющего собой бледно-желтое полутвердое вещество, количественный.
N
Найдено, %: -С б5,6; Н 6,58; 3,99.
C,6HZ,N05
Вычислено, %: С 65, Н 6,59; N А,23.
По примеру 1 аддукт сольволизуют в присутствии пиридина и медной пыли. Декарбоксилирование протекает несколько менее активно, чем в предыдущем случае. После кипячения смеси в течение 19 ч возникает необходимость в отгонке этанола и завершении
15
ю
2Q
реакции путем кипячения при 115 С еще 6,5 ч. Выход сложного эфира этилового эфира 3(Ь метокси-1Н-индол-3 -ил)пентановой кислоты после хроматографии на силикагеле использованием для вымывания 2% EtOAc в толуоле 60%. С 69,53; Н 7,0;
N
N
25
Найдено, %:
5,01.
C(feH2,NO,
Вычислено, %: С Ь9,79; Н 7,69;
5,09.
Полученный сложный эфир кипятят в гидразингидрате по указанной методике. Реакция завершается в течение 6,5 м. Выход 2-этил-2-(5-метокси-3- -индолил)пропионгидразида после перекристаллизации из этилэцетата 5%, т.пл. 101 - .
Найдено, %: С ,20; Н 7,53; JN 15,88.
CWHiyN °2
Вычислено, %: С 6,35; Н 7,33;
N 16,08.
По примеру
5
0 5
1 соответствующий гид- разид превращают в ацилазид, азид подвергают термической перегруппировке и циклизации с получением лактама 1-оксо- -этил-6-метокси-1,2,3,-тет- зо рагидро-чн-пиридо(3 ,-Ь)индола . Вместо того, чтобы оставлять конечный продукт выкристаллизовываться из концентрированной реакционной смеси, толуол в данном случае полностью испаряют с получением остатка, представляющего собой сырой лактам, выход 75%. Образец лактама перекристаллизован для анализа из смеси ацетон - вода. Найдено, %: С 68,68; Н 6, 11,37.
С14
Вычислено, %: С 68,83; Н 6,60;
11,47.
Гидролиз лактама проводят по примеру 1. Выход сырого 2-карбокси-З- (1-амино-2-бутил)-5 метокси-индола 96%. Как и прежде, декарбоксилирова- ние проводят без предварительной очистки продукта (отличие от примера 1 заключается в применении 3 М раствора метансульфоновой кислоты). Реакция завершается в течение нескольких часов. Выход триптамина но-2-бутил)-5 метоксииндола1 36%. Сырой продукт в виде масла непосредственно ацетилируют без предварительной очистки по примеру 1 для получения j -метилпроизводного. Полученный в результате р -этилмелатонин представN
N
0
5
ляет собой бесцветное стеклообразное вещество после хроматографирования на силикагеле.
Найдено, %: С ,25; Н 7,99;
N 10,59.
С(5 H20N1°2
Вычислено, %: С 69,20; Н 7Л
N 10,76.
II р и м е р 3. Получение Ji-метил- -6-хлормелатонина.
По примеру 1 перемешивают 8 ч раствор 10 г (0,055 моль) 5-метокси-6 хдориндола 3 ,1 мл (-2,|й г,0,055моль) ацетальдегида и 7,9 г (0,055 моль) кислоты мельдрума в 90 мл ацетонитри- ла. После удаления растворителя в вакууме полученный аддукт перекристал- лизовывают путем растворения в горячем толуоле и быстрого охлаждения. Полученный аддукт представляет собой слегка розовые кристаллы, т.пл , выход 16,5 г (85%). Элементный анализ продукта показал несколько завышенное значение углерода. Однако ЯМР- спектр подтвердил чистоту продукта и правильность строения.
Найдено, %: С 59, М 5,15; ,N 3,84; С1 9,69.
C,7H,BN05C1,
Вычислено, %: С 58, Н 5,16; N 3,У8; С1 10,08.
Сольволиз и декарбоксилирование аддукта (11 г, 31 ,3 ммоль) проведены по примеру 1 с использованием этано- па, пиридина и медной пыли. После хроматографии на силикагеле с использованием 10% EtOAc-90% толуола выход 3(5-метокси-6-хлор-1Н-индол-3-ил) пентановой кислоты, этилового эфира, полученного в виде бледно-желтого масла, 8,68 г (9).
Найдено, %: С 60,67; Н 5,86; N 4,93; С1 11,73.
C«HWN05C1
Вычислено, % С 60,91; Н 6,13; N 4,74; С1 11,99.ф
8 колбе, снабженной воздушным холодильником, нагревают смесь 8,68 г (29,3 ммоль) полученного этилового эфира и 6 мл гидраэингидрата, Через 6,5 ч избыток гидразингидрата удаляю в вакууме. Полученный в результате 2-метил-2-(5-метокси-6-хлор-3-индо- лил)пропионгидразид перекристаллизов вают из этилацетата, выход 7,13 г., т.пл. 15 -155°С.
Найдено, %: C SSJ1 ; H 5,51; N 14,49; С1 12,78.
С,5Н,6М()
Вычислено, %: С 55,2; Н 5,72;
N 14,91; С1 12,58.
Полученный гидразид (7,13 г, 25 ммоль) превращают в соответствующий ацилазид, который подвергают термолизу и перегруппировке в толуоле при 80СС, а продукт перегруппировки циклизуют в присутствии НС1 по примеру 1. Выход сырого светло-коричневого лактама -окср- -метил-6-меток- си-7 хлор-1, ( «-тетрагидро-ЭН-пири- До(3,-Ь)индола ,77 г (12%), т.пл. 2 9-252°С.
Найдено, %: С Н ,77; N 10,72.
C«H4 Nt°«C1
Вычислено, %: С 58,99; Н ,95;
N 10,58.
Сырой лактам С,77 г, 18 ммоль) гидролизуют водно-этанольным раствором КОИ по примеру 1. Выход сырой аминокислоты 2-карбокси-3(1-амино- -2-пропил) -5 метокси-6-хлориндола 3,98 г (78%). Сырой продукт (3 г, 1U,6 ммоль) декарбоксилируют по примеру 1 путем кипячения в течение суто в 100 мл 3 М раствора НС1. Кислый раствор обесцвечивают активированным yi- лем и подщелачивают 5 М раствором NaOH. Полученный амин экстрагируют диэтиловым эфиром. После высушивания эфирного экстракта над диэти- ловый эфир удаляют в вакууме с получением в остатке кристаллического ,триптамина 3( 1 -амино-2-пропил) токси-6-хлориндола, т.пл. . Выход после перекристаллизации из смеси толуол - гексан 1,62 г (6Ь%).
Найдено, %: С 60,11 ; Н 6,05; N 11 ,93; С1 15,Ob.
C,ZH N OC1
Вычислено, %: С 60,38; Н 6,33; N 11,74; С1 14,85.
Раствор 1,51 г (6,3 ммоль) полученного триптамина в 10 мл толуола и 2,5 мл пиридина обрабатывают 1,5 мл уксусного ангидрида. После выдерживания реакционной смеси 3 ч при комнатной температуре летучие компоненты удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и промывают водным раствором NaHCOj и рассолом. Этилаце- татный раствор сушат над Na S04,и после1 «спарения растворителя полученное «зело кристаллизуют из смеси толуол - гексан с получением 1,09 г
20
(61%) b-хлор-р-метилмелатонина, т,пл. 133-135°C.
Найдено, %: С 6и,03; Н 6,22; N 9,7Ь; (Л 12,92.
CHHi7Nz°«Cl5
Вычислено, % С 59,89; Н 6,1;
N 9,98; С1 12,ЬЗ.
Пример . Получение р-метил-6, 7 дихлормелатонина.ю
В трехгорлой круглодонной колбе на 1 л, снабженной трубкой для пропус кания азота и мешалкой ,к охлажденному раствору (ниже 0°С) 13,2 мл эфира- та трехфтористого бора в 125 мл хлористого метилена прибавляют 13,7 мл 4-амино-2,3 Дихлоранизола и 65 мл хлористого метилена. Прибавление осуществляют в течение 20 мин при интенсивном перемешивании. Затем к реакционной смеси в течение 30 мин добавляют по каплям раствор 10,6 мл трет- бутилнитрита в 65 мл хлористого метилена. После окончания прикапывания реакционную смесь перемешивают при температуре ниже ОйС в течение 40 мин Затем добавляют 3/5 мл пентана для десолюбилизации образовавшегося в реакции фторбората 2,3 Дихлор-4-ме- токсибензолдиазония. Разбавленную реакционную смесь перемешивают еще час, после чего фильтруют. Фильтровальный пирог, состоящий из соли, ди- азония, сушат в вакууме с получением белого порошка с т.пл. (с разложением).
К раствору 2,81 г (9,6 ммоль) фторбората 2,3 Дихлор-4-метоксибен- золдазония в 38 мл воды и 46 мл уксусной кислоты добавляют 1,5 г (9,67 ммоль) 3 ацетил-5 метил-2-пи- перидона. В пределах 1 мин начинается осаждение 3 Ј2- (2., 3 Ди лор-4-меток- си) -фенилгидразоно}-5 метил-2-пипери- дона. После 20 мин перемешивания добавляют 21 мл воды и перемешивание продолжают еще 1 ч. Затем реакционную смесь несколько часов охлаждают и фильтрованием отделяют 3(замещенный
при 100 С. Горячий раствор разбавляют медленным добавлением 18 мл воды, в этот момент начинается выделение 1 -оксо-4-метил-6-метокси-7,8-дихлор2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо (3,4-Ь)ин- дола, образовавшегося в реакции. После охлаждения в течение нескольких ча сов реакционной смеси полученный продукт собирают фильтрованием и пере- кристаллизовывают из метанола. Выход бесцветного кристаллического продукта 1,85 г (68%).
Найдено, %: С 52,32; Н 4,15; 15 N 9,19.
С„НяНЈ02С1г
Вычислено, %: С 52,19; Н 4,04; К 9,3b.
25
30
По примеру 1 21,85 г (6,18 ммоль) 1 -оксо-4-метил-6-метокси-7,8-дихлор-1 2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо (3,4 Ь)ин- дола гидролизуют в водно-спиртовом ра створе КОН. Выход образовавшейся в результате гидролиза сырой аминокислоты 2-карбокси-3(1-амино-2-про- пил)-5-метокси6,7 Дихлориндолы количественный. Аминокислоту декарбок- силируют без предварительной очистки по методике примера 2 в течение 48 ч использованием 3 М соляной кислоты с получением 3 (1-амино-2-пропил) токси-6,/-дихлориндола.
Раствор продукта гидролиза охлажда ют и подщелачивают добавлением 1 М раствора NaOH. После охлаждения продукт отделяют фильтрованием и сушат. После промывания фильтровального пиро 40 га холодным СН2С1г получают 1,05 г (62%) 3-(1-амино-2-пропил)-5-метокси- 6,7 Дихлориндола в виде светло-корич невого твердого вещества.
Найдено, %: С 52,52; Н 5,36; N 9,97.
3S
45
CttH14NtOCla
Вычислено, 4: С 52,76; Н 5,17; N 10,26.
Ацетилирование 1,05 г (3,8А ммоль)
фенилгидрозоно)-5 метил-2-пиперидон, 5Q триптамина уксусным ангидридом провот.пл. 211-214 С. Выход 2,87 г () . Найдено, : С 9,5б; Н 4,90;
N 13,20.
С«Н,. N.O .C1,
Вычислено, %: С 9,38; Н 4,78; N 13,29.
Смесь 2,87 г (9,08 ммоль) гидро- зонопиперидона и 90 мл 85%-ной муравьиной кислоты нагревают 1 ч примерно
дят по методике примера 2. Полученный р-метил-б,7-дихлормелатонин очищен кипячением в эфире. Выход бесцветного продукта 0,8 г (66%). 55 Найдено, %: С 53,09; Н 5,15; N 9,06; (Л 22,51.
c,H« N«°tcit
Вычислено, %: С 53,35; Н 5,12; N 8,89; С1 22,5.
53011
10
5
ю
при 100 С. Горячий раствор разбавляют медленным добавлением 18 мл воды, в этот момент начинается выделение 1 -оксо-4-метил-6-метокси-7,8-дихлор1, 2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо (3,4-Ь)ин- дола, образовавшегося в реакции. После охлаждения в течение нескольких часов реакционной смеси полученный продукт собирают фильтрованием и пере- кристаллизовывают из метанола. Выход бесцветного кристаллического продукта 1,85 г (68%).
Найдено, %: С 52,32; Н 4,15; 15 N 9,19.
С„НяНЈ02С1г
Вычислено, %: С 52,19; Н 4,04; К 9,3b.
По примеру 1 21,85 г (6,18 ммоль) 1 -оксо-4-метил-6-метокси-7,8-дихлор-1, 2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо (3,4 Ь)ин- дола гидролизуют в водно-спиртовом растворе КОН. Выход образовавшейся в результате гидролиза сырой аминокислоты 2-карбокси-3(1-амино-2-про- пил)-5-метокси6,7 Дихлориндолы количественный. Аминокислоту декарбок- силируют без предварительной очистки по методике примера 2 в течение 48 ч использованием 3 М соляной кислоты с получением 3 (1-амино-2-пропил) токси-6,/-дихлориндола.
Раствор продукта гидролиза охлаждают и подщелачивают добавлением 1 М раствора NaOH. После охлаждения продукт отделяют фильтрованием и сушат. После промывания фильтровального пиро- га холодным СН2С1г получают 1,05 г (62%) 3-(1-амино-2-пропил)-5-метокси- 6,7 Дихлориндола в виде светло-коричневого твердого вещества.
Найдено, %: С 52,52; Н 5,36; N 9,97.
CttH14NtOCla
Вычислено, 4: С 52,76; Н 5,17; N 10,26.
Ацетилирование 1,05 г (3,8А ммоль)
дят по методике примера 2. Полученный р-метил-б,7-дихлормелатонин очищен кипячением в эфире. Выход бесцветного продукта 0,8 г (66%). Найдено, %: С 53,09; Н 5,15; N 9,06; (Л 22,51.
c,H« N«°tcit
Вычислено, %: С 53,35; Н 5,12; N 8,89; С1 22,5.
П р и м е р 5- Получение К-(-)- и 5-(+)-3-Этоксикарбонил-5 метил-2-пи- перидона.
К перемешиваемой механической мешалкой смеси (1)-ментола (156 г, 1 моль) и 1032 г серной кислоты прибавляют раствор 220 г (2,2 моль) трехокиси хрома в 1032 г 35%-ной серной кислоте с такой скоростью, что температура реакции не превышает 30°С. Перемешивание продолжают 3,5 ч при 30°С, после чего реакционную смесь неоднократно экстрагируют и затем экстрагируют 1 М водным раствором NaOH. Водный экстракт подкисляют 12 н. соляной кислотой и тем несколько раз экстрагируют диэти- ловым эфиром. Эфирные экстракты объединяют, промывают рассолом и сушат над NajSO, После испарения диэтило- вого эфира остаток состоящий из S-(+) - 3,7-диметил-6-оксоактановой кислоты, образовавшейся в результате окисления, разгоняют. Выход повторно перегнанной кетокислоты 74 г (40%), т.кип. 104°С (0,05 мм Hg), р6 +7,8° (, МеОН).
Найдено, %: С 64,41; Н 9,48.
СЙ,.Н«° Вычислено,
От .
ь
С 64,49; И 9,7.
Раствор т.рифторнадуксусной кислоты, приготовленный медленным добавлением 1,6 мл (0,6 моль) 30%-ной перекиси водорода к смеси 100 мл (149 г, 0,71 моль) трифторуксусного ангидрида и 100 мл хлористого метилена, медленно прибавляют к смеси 74 г (0,4 моль) S-(+) - 3,7 Диметил-6-ок- сооктановой кислоты, 400 мл хлористого метилена и 102 г (и,72 моль) динат рийгидрофосфата. Реакционную смесь перемешивают 48 ч при комнатной температуре (24ffC) и затем тщательно промывают сначала водой, а потоком рассолом. После высушивания над Na Ь04 растворитель испаряют, а оставшийся жидкий продукт перегоняют с получением 64,2 г (73%) 5-(+)-3-метил-5-изопро- поксикарбонилпентановой кислоты, т.кип. 101-107°С (0,05 мм Hg), + 6,4° (с 10, МеОН).
Найдено, %: С 59,23; Н 8,69,
c,(U
Вычислено, %: С 59,39; II В,97.
Раствор 50 г (0,25 моль) полученного изолролилевого эфира в 250 мл безводного 2 М этанольного раствора
0
этоксида натрия перемешивают 3 ч при ч 0s С. Охлажденный раствор переносят в смесь льда и избытка 2 М соляной кислоты и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают рассолом и cyi iaT. После испарения эфира и перегонки жидкого остатка получают 33,2 г (71%) 8-(+)-3-метил-5- -этоксикарСонилпент а новой кислоты, т.кип. НШ°С (0,03 мм Нв),
н 6,6° (с Найдено,
г -Ч Ох 1Ь 4
10, МеОН). С 57,46; Н 8,28.
5Вычислено, /: С 57,43; Н 6,57.
В трехгорлой колбе на 500 мл растворением 13,1 г (0,57 г - атома) натрия в 100 мл абсолютного этанола получают этоксид натрия. Большую часть бьп ка этанола отгоняют в вакууме, после иего добавляют 260 мл этилкарбонат и 9 г Адогена 464 (катализатор переноса фаз). Колбу снабжают механичес- кой мешалкой, капельной воронкой на
5 750 мл (без бокового отвода для уравниваний давления) и колонкой Уидмера длиной 21 см с рубашкой. Нагревание колбы на масляной бане до 1бО С приводит к отгонке остатка этанола и наг0 реванию этилкарбоната г. медленной его отгонкой через колонку Уидмера. Через час нагревания при 160°С добавляют 26,8 г (0,14 моль) Н-(+)-3 метил-5- -этоксикарбонилпентановой кислоты в
5 100 мл этилкарбоната и нагревание продолжают час. За это время отгонка этанола прекращается и температура отгоняющегося этилкарбоната достигает 12S-126°C, После охлаждения сме0 си натриевую соль S- (+)3 метил-5 бис(этоксикарбонил)пентановой кислоты собирают и быстро промывают небольшим количеством ТГФ. Затем соль добавляют ко льду и избытку 2 М НС1 и экст5 рагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают рассолом и сушат над NajSO.- После испарения диэтило- вого эфира остаток подвергают ВЗЖХ на колонке, заполненной силикагелем
0 Преп 500 фирмы Уотерс, с использованием для вымывания хлористого метилена и затем 1% метанола в хлористом этилене. Фракции, содержащие по данным ТСХ S- (+)-3 метил-5-бис(этокси5 карбонил)пентановую кислоту, собирают и после удаления из объединенных фракций растворителя получают S-(+)-3 -мегил-5 бис(этоксикарбонил)пентановую кислоту.
131ььзо1Ги
Раствор 4,31 г (16,6 ммоль) S-(+)Аналогичным образом в реакции сы- -3-метил-5 бис(этоксикарбонил)пента-рой смеси 1 г (1 моль) (-)-ментона новой кислоты обрабатывают одним экви-и (+)-изоментона (получена гидрирова- валентх м этоксида натрия, после чегонием (+) пулегона над Pd-C)t суспен- этанол удаляют в вакууме, а получен-дированной в 687 г 35%-ной серной ную соль тщательно высушивают. Затемкислоте, с раствором 146 г (1,46 моль) соль суспендируют в холодном бензо-трехокиси хрома в 687 г 35%-ной сер- ле и обрабатывают 1,44 мл (2,1 г,ной кислоты получен К-(-)-3 этокси- 16,5 ммоль) оксалилхлорида. По окон- юкарбонил-5 метил-2-пиперидон. Раствор чании первоначальной бурной реакциитрехокиси хрома прибавляют с такой раствор отфильтровывают, бензол испа-скоростью, чтобы температура реакции ряют в вакууме, полученный хлорангид-не превышала 30°С. Перемешивание про- рид кислоты растворяют в небольшомдолжают еще 3,5 ч, после чего обра- количестве ацетона и добавляют к раст-isзевавшуюся R-(-)-3,7 Диметил-6-оксо- вору 1,19 г (17 ммоль) азида натрияоктановую, кислоту экстрагируют ди- в 6 мл воды с такой скоростью, чтобыэтиловым эфиром. Эфирный экстракт температура удерживалась в пределахконцентрируют и экстрагируют 1 М вод- 10-15 С. Через 1 ч бензолом экстраги-ным раствором NaOH. Водный экстракт руют 5-(+)-3-метил-5-бис(этоксикарбо- 20подкисляют 12 н. соляной кислотой и нил)пентаноилхлорид. Экстракт сушатэкстрагируют диэтиловым эфиром. Эфир- над Na2S04 и растворитель удаляют вный экстракт, промывают рассолом, су- вакууме. Остаток растворяют в неболь-шат над Na2S04 и эфир удаляют в ваку- шом количестве диоксана ( -v 0,5 мл)уме. Перегонкой остатка получают и добавляют по каплям к нагретому до 2574,7 г (40%) К-{-)-3,7 Диметил-6-ок- 140°С бензиловому спирту. После наг-сооктановой кислоты, т.кип. 110°С ревания еще в течение 30 мин избыток(0,05 мм Н). Полученный продукт иден- бензилового спирта удаляют в вакууметичен продукту окисления (l) - менто- с получением 2,9 г (48%) бензил-N-S-ла, но имеет противоположный знак (+)- 2-метил-4 -бис(этоксикарбонил)бу-30оптического вращения, тил карбамата. Небольшое количество Проведением для к-(-)-кетокислоты полученного вещества подвергают даль-тех же стадий, что и для 5-(+)-изо- нейшей очистке хроматографированиеммера, получают В-(-)-3 этоксикарбо- на силикагеле, oi + У°(с 10,нил-5-метил-2-липеридон, который во МеОН). 35всех отношениях идентичен S-(+)-coeНайдено, %: С 62,26; Н 7,51;динению, за исключением знака вращеN 3,72.«ния плоскости поляризованного света.
Ci9Hi7NO П р и IN e р 6. Получение $-(-)-(Вычислено, %: С 62,45; Н 7,45;-метилмелантонина и К-(+)-р-метилмелаN 3,83.40тонина.
Раствор полученного карбаматаПо примеру 4 смесь2,5 г ( ммал)
(2,7 г, 7,4 ммоль) в 200 мл этанолаК-(-)-Х-этоксикарбонил 5 метил-2-пигидрируют над 0,5 г 10% Pd-C. Послеперидона и 40 мл 0,75 М NaOH перемепрекращения поглощения водорода ката- 45 шивают 20 ч при комнатной температуре лизатор удаляют фильтрованием, а(24°С), после чего охлаждают до .
фильтрат оставляют на 48-ч при ком-Добавлением 3 М соляной кислоты рН
натной температуре (24°С). После испа- снижают примерно до 3,5 и небольшими рения растворителя полученный лактам порциями добавляют 3 г (13,5 ммоль) (5-(+)-3 этоксикарбонил-5-метил-2-пи-so тетрафторбората n-анизилдиазония (при- перидон)кристаллизуют из диэтилового готовлен из п-анизола по примеру 4). эфира с получением 1,1 г (80%) крис- Реакционную смесь охлаждают примерно таллического продукта, т.пл. ( С, до 0°С в течение суток. Сырой продукт +36,7° (с 10, МеОН).собирают фильтрованием, промывают
Найдено, Sj: С 58,23; Н 7,68;55 холодной водой и сушат. Выход сырого
N 7,60.гидразона к-(-)-3-(п-метоксифенил)
CnHJTO,гидразоно-5 метил-2-пиперидона 2,5 г
Вычислено, %: С 58,35; Н 8,16;(75%), т.пл. 201° С. Небольшой обра- ,
N 7,56.зец гидразона подвергают дальнейшей
15
очистке пропусканием через короткую колонку силикагеля с использованием для вымывания этилацетата , оЈ } -82° (с 9,5, МеОН).
Найдено, %: С 62,97; И 6,80; N 16,88.
с,н„и,иг
Вычислено, %: С 63, Н 6,92; N 16,У9.
Смесь 2,3 г гидразона (9,3 ммоль) и 17 мл 85%-ной муравьиной кислоты нагревают 3 ч при . Затем добавляют воду до появления признаков кристаллизации. Кристаллизующуюся смесь охлаждают и выдерживают на холоде сутки.. Сырой продукт отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат . Выход сырого S-(-)-лактама (S- (-)-1-оксо-|4-метил-6-метокси-1 ,2,3, 4-тетрагидро-9Н-пиридо(3,) индола) 1,М г (66%), т.пл. 215°С. Небольшой образец вещества перекристаллизовыва- ют из смеси растворителей ацетон-вода
воды. После перемешивания в течение часа при 0°С раствор отфильтровывают и фильтрат медленно добавляют к охлаждаемому льдом раствору 2,6 г
10 (2k ммоль) фторбората натрия в 8 мл воды. После перемешивания в течение часа при 0°С образовавшуюся соль собирают и последовательно промывают холодным 5%-ным раствором фторбората
15 натрия, холодным метанолом и эфиром. Высушенный фторборат 3 хлор-4-меток- сибензолдиазония получен в количестве 2,2 г (69%).
Смесь 2,03 г (11 ммоль) К-(-)-3
20 -этоксикарбонил-5 метил-2-пиперидо- на и 30 мл 0,75 М NaOH перемешивают сутки при комнатной температуре (). Затем раствор охлаждают до 0°С и добавлением 3 М соляной кислоПолученный продукт спектрально идеи- 25 ты рН снижают до 3,5. Небольшими котичен рацемату, указанному в примере
1, оптическое вращение вб г - 6°(, МеОН).
Найдено, %: С 67,51; Н 5,99; N 11,94.
С„Н ЫгОг
Вычислено, % С 67,81; Н 6,13;
личествами прибавляют соль диазония (2,8 г, 10,9 ммоль) и реакционную смесь охлаждают сутки примерно до 0°С Образовавший R-(-)-3(3-хлор- -меток- 30 сифенил)гидразоно-5-метил-2-пипери- дон собирают, промывают водой и сушат . N 12,17. Выход 2,3 г (75%), т.пл. 205°С.
Превращение 8-(-)-лактама в S-(-)- Небольшой образец вещества подвергнут -| -метилмелатонин проводят по примеру 35 дальней очистке хроматографированием 1 Для получения рацемата. Конечныйна короткой колонке силикагеля с при8-(-)-р-метилмелатонин спектральноменением для вымывания этилацетата,
идентичен рацемату, оптическое враще- «QI5 - 58(с - 11), МеОН). -5,6° (, МеОН).Найдено, с/0: С 55,79; Н 5,78;
По указанной методике на основе 4С N 14,72; С1 12,Ь9. S-(+) -3-этоксикарбонил-5 метил-2-пипе-с .- Н ,
ридона синтезирован К-(+)-S-метилме-Вычислено, % С 55,2; Н 5,72;
латонин, спектрально идентичный S-(-)- N 14,yi; ci 2,5b. -изомеру, но с противоположным зна45
Смесь 2,2 г (7,8 ммоль) К.-(-)-гид- разона и 20 мл 90%-ной муравьиной кислоты нагревают 3 ч при 85°С и затем медленно разбавляют равным объемом воды. Смесь оставляют охлаждаться и
ком оптического вращения.
Пример. Получение S-(-)- - -метил-б-хлормелатонина и R-(+)- -|&-метил-6-хлормелатонина.
Раствор Ц г (21 ммоль) 3-хлор- -ме- токсинитробензола в 200 мл толуола 50 эатем на сутки оставляют на холоде, гидрируют над 0,4 г 5$ платины на оки- Темный осадок собирают, промывают си алюминия. Катализатор отделяют фильтрованием и из фильтрата испаряют растворитель. Полученный сырой 3 хлорводой и после перекристаллизации из смеси ацетон - вода получают 1,2 г (60%) S- (-) -1 -оксо-1+-метил-6-метоканизидин растворяют в диэтиловом эфи- 55 си-7 хлор-1 ,2,3 ,г+-тетрагидро-9Нпири- ре, обрабатывают эфирным растворомдо(3,-Ь)индола, т.пл. 248°С,
- 12,2° (с 10, МеОН).
НС1 с получением хлоргидрата, который собирают, а после высушивания полу 2,48 г (61%).
16
Раствор 2,k г (12,4 ммоль) хлор- гидрата 3 хлоранизидина в 7 мл и М НС1 обрабатывают при U°C 11,86 г
(12,5 ммоль) нитрита натрия в 5 мл
воды. После перемешивания в течение часа при 0°С раствор отфильтровывают и фильтрат медленно добавляют к охлаждаемому льдом раствору 2,6 г
(2k ммоль) фторбората натрия в 8 мл воды. После перемешивания в течение часа при 0°С образовавшуюся соль собирают и последовательно промывают холодным 5%-ным раствором фторбората
натрия, холодным метанолом и эфиром. Высушенный фторборат 3 хлор-4-меток- сибензолдиазония получен в количестве 2,2 г (69%).
Смесь 2,03 г (11 ммоль) К-(-)-3
-этоксикарбонил-5 метил-2-пиперидо- на и 30 мл 0,75 М NaOH перемешивают сутки при комнатной температуре (). Затем раствор охлаждают до 0°С и добавлением 3 М соляной кисло ты рН снижают до 3,5. Небольшими ко 14,yi; ci 2,5b.
Смесь 2,2 г (7,8 ммоль) К.-(-)-гид- разона и 20 мл 90%-ной муравьиной кислоты нагревают 3 ч при 85°С и затем медленно разбавляют равным объемом воды. Смесь оставляют охлаждаться и
эатем на сутки оставляют на холоде, Темный осадок собирают, промывают
эатем на сутки оставляют на холоде, Темный осадок собирают, промывают
водой и после перекристаллизации из смеси ацетон - вода получают 1,2 г (60%) S- (-) -1 -оксо-1+-метил-6-метокси-7 хлор-1 ,2,3 ,г+-тетрагидро-9Ндо(3,-Ь)индола, т.пл. 248°С,IV
- 12,2° (с 10, МеОН).
Найдено, %: С 59,16; К М8; N 1U,8; C1 13,15.
С Н N 04С1
Вычислено, %: С 58,9У; Н 1,95; N 1U,b8; C1 13,J9.
17, 155301118
дуют под микроскопом на присутствие яиц, уменьшение числа овулирующих неконтрольных крыс на 50% относительПревращение S-(-)-лактама в S-(-)- 5 но числа овулирующих контрольных крыс -6-хлор-р -метилмелатонин превращаютуказывает на активность соединения по
по примеру 3. Полученный 5-(-)- -ме-блокированию овуляции и дает минималь
тил-6-хлормелатонин спектрально идеи- НУ° эффективную дозу, необходимую для тичен рацемату, но имеет значение оп- ингибирования овуляции, тического вращения -13,2° (с ЮВ таблице приведены результаты,
а 1U, МеОН).полученные при испытании некоторых г
К-(+)-6-хлор-р-метилмелатонин синтезирован из S-(+)-3-этоксикарбонил- -5 метил-2-пиперидона по указанной методике. Стереоизомер идентичен S- 15 -(-)-изомеру за исключением знака оптического вращения.
Соединения изобретения являются ингибиторами овуляции. Степень инги- бирующей активности овуляции определя-20 ют согласно следующей методике.
Используют женские особи взрослых крыс с регулярными экструальными циклами продолжительностью четыре дня. Экструальный цикл состоит из двух дней25 диэструса, за которыми следует день проэструса и затем день эструса. Ежедневно отмечают вагинальные мазки и крыс отбирают после того, как ими показаны по меньшей мере два последова- 30 тельных четырехдневых эструальных цик- где Ri Ч и s С4-С4-алкил; ла. После полудня в день проэструса вR3 и К4 каждый независимо водокровь зверьков через шишковидную желе- род или галоид, отличающий- aj вводят лютеинизирующий гормон (ЛГ). с я тем, что амин общей формулы ЛГ попадает в яичник, где вызывает 35 овуляцию, проявляющуюся к появлению в яйцеводе яжд в день эструса.БсО
Испытуемое соединение вводят перорально неконтрольным крысам в полдень/ iV 4 l
дня проэструса. Как контрольные, так 40Т Н
и неконтрольные крысы умерщвляются .
на следующий день (эструс). У каждойгде К - R имеют указанные значекрысы удаляют яйцевод, который иссле- ния, подвергают ацилированию.
метилмелатонинов по указанной методике (для сравнения в таблицу включен мелатонин).
Р -Алкилпроизводные также обладают более длительным аковулирущим деиствием по сравнению с ai-метилпроизвод- ными и моногалоидпроизводными того же ряда.
Формула изобретения
Способ получения производных алкилмелатонинов общей формулы
2
БдО
I CH-CH2-NH-CO-R
-CH-CH2-NH2
К-(+)Р метилмелатонин
ft-метил-б-хлормелатонин
(Ь-этилмелатонин
R- (+)- -метил-б-хлормелатонин
где Ri Ч и s С4-С4-алкил; R3 и К4 каждый независимо водометилмелатонинов по указанной методике (для сравнения в таблицу включен мелатонин).
Р -Алкилпроизводные также обладают более длительным аковулирущим деиствием по сравнению с ai-метилпроизвод- ными и моногалоидпроизводными того же ряда.
Формула изобретения
Способ получения производных алкилмелатонинов общей формулы
2
БдО
I CH-CH2-NH-CO-R
личающий бщей формулы
-CH-CH2-NH2
2 1
9155301120
Продолжение таблицы;.i imii S (-)-р-метил-б-хлор- мелатонин 5
-метил-6,7 Дихлор- мелатонин15
Блокировано неконтрольных крыс относительно контрольных крыс при данной дозировке.
| I.Med | |||
| Chem., 1979, 22, 63 | |||
| Life Sci., 1980, 27, ( СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКИЛМЕЛАТОНИНОВ |
