Гидразиды/4-метил-6-диалкиламино-2- пиримидинилтио/-уксусных кислот,обладающие гиполипемической активностью, и способ их получения Советский патент 1980 года по МПК C07D239/40 A61K31/505 

Описываемые гидраэиды (4-метил-6-диалкиламино-2-пиримидинилтио) ук

гТ ,()г

сусных кислот (1)синтезируют по следующей схеме:

7 гН4-НгО

ЯСНгСООСНз SCIIgCQWWHz

где R имеет указанные значения. Исходными соединениями служат 2-хлорпиримидины (1М) , которые получают с хорошими выходами из 4-метилурацила. При кипячении с метиловым эфиром тиогликолевой кислоты в среде триэтиламина(он связывает выделяющийся хлористый водород и служит растворителем )легко и с высокими выходами образуются соответствующие сложные эфиры 11. Гидразиды 1 получают действием гидразинп драта на 11 при комнатной температуре (IB-SO C) в среде этанола. Превышать температуру данной реакции не рекомендуется, так как сложные эфиры 11 являются многофункциональными соединениями, имеющими три группы, чувствительные к нуклеофилам (кроме метоксильной, метилёнтио- и диалкиламиногруппы). Поэтому при более высоких температурах возможно образование побочных веществ, приводящих к потере целевых продуктов.

Выбор оптимальных условий получения 11 и 1, а также чистота полученных соединений контролировалась методом тонкослойной хроматографии. Строение полученных продуктов подтверждено спектрами ПМР. Метиловые эфиры (4-метил-6-диалкиламино-уксусных кислот

П р и м е р А, Метиловый эфир (4-метил-6-диметиламино-2-пиримидинилтио) уксусной кислоты.

В круглодонную колбу,, снабженную обратным холодильником, помещают 8,5г 2-хлор-4-метил-6-диметиламинопиримидина, 7,6 г триэтиламина и 5,3 г метилового эфира тиогликолевой кислоты. Смесь кипятят 3 ч, охлаждают, разбавляют 50 мл воды, экстрагируют эфиром, сушат, отгюняют растворитель, остаток перекристаллизовывают из пентана, получают 11,0 г(выход 91%)вещества с т.пл. 83-84°С.

ПМР-спектр, относительно гексаметилдисилоксана в CFj СООН ,.§: 2 , , ЗН ,СН,) 2,87(с,бН, {CH3)) , 3,46 (с,ЗН,СН,0), 3,71 (с, 2Н, ), 5,94(с, 1Н,СН). Найдено,%: с 50,Об,Н 6,39, N 17,28

S 12,82 С-,0 Н уЫз02 5 .

Вычислено, %: С 49,77, Н 6,29,

N 17,41 S 13,29.

Остальные метиловые эфиры(4-метил,-б-диалкиламино-2-пиримидинилтио)уксусных кислот получены аналогично. Результаты приведены в табл. 1. Таблица 1 2-пиримидинилтио)

(CjiH) N 42-43 . Петролейныйэфир (ЧНз) 38-39 Петролейныйэфир 87,5-88 . Пиперидине ЭтилацетатC j H jNjOjS 12(-121 89 Морфолпно Этилаце-. тат 53,50 7,3215,6710,70 53,51,7,1115,6011,90 59V 21 8,4312,939,43 9,,05 8,3612,919,85 55,49 6,8114,93 . 11,40 50,24 6,0014,5411,62 50,87 6,0514,8211,32

Б. Гидразид (4-метил-6-диметиламино-2-пиримидинилтио) уксусной кислоты. Смесь, состоящук) из 6,03 г метилового эфира (4-мeтил-6-димeтилaминo-2-пиpимидинилтиo) уксусной кислоты, 5,0 г 99%-ного гидраЗИНгидрата и 15 мл этанола, оставляют стоять 3 ч в закрытом сосуде при комнатной температуре 15-20°С. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывагот из этанола. Получают 5,85 г (выход 97%) вещества с т. пл. 147148°С. Гидразиды 4-метил-6-диалкиламино-295,.5-9б,5 85

Вода

62-63 ВО

Метанолвода/(2:3)

91 Вода

107-108 87 Врда

По сравнению с известным способом получения аналогичных гидразидов описываемый обладает тем преимуществом, что он на всех стадиях проводимых синтезов исключает протекание побочных реагкций и обеспечивает высокую степень чистоты и хорошие выходы целевых продуктов.

Описываемые -идразиды проявили гиполипемическую активность при наз начении белым крысам гиперхолестери«-новой диеты (экзогенная модель). Со держание холестерина в крови уменьшалось на 22,9-65%, фосфолипидов на 22,8-40,2% -липопротеидов - на 44-75,2% и общих липидов - на 21,253,9%.

Применявшееся в качестве стандарта лекарство мисклерон { клофибрейт J в тех же условиях уменьшает количество холостерина на 40,2% фосфолипидов - на 31,3%, -липопротеидов нл 63,2%, общих липидов - на 33,0%. 1пярачиды (4-метнл-6-диметиламино- и

ПМР-спектр, относительно гексаметилдисилоксана в CFjCOOH.g: 2,00 (с, ЗН, СН) 2,87(с.бН,.(СН5 )jN) , 3,90 (с, 2H,), 5,9б{с, IH.CHJ.

Найдено,%: С 45,14, Н 6,30/ 5N 29,41, S- 13,01

СФН/

Вычислено,%: С 45, 80, Н 6,27, N 29,02 S 13,29.

Остальные гидр аз иды -мети.; -6 -диалкилам 1НО-2-пириг -идинилтио5-- ук сусных кислот получены аналогично.

Данные приведены в табл. 2.

49f336,92

4,057,11 .

.,OS 55,998,06

55,358,36

H N5-02 S 46,505,91

46,636,05

51,646,80

51,226,81

4-метил-6-диэтиламино-2-пиримидинилтио)уксусных кислот проявили гиполи45 пемическую активность на модели тритоновой гиперхолестеринемии(эндогенна модель) у белых крыс, в то время, к.ак мисклерон на данной модели не активен.

Острая токсичность соединения изучалась на белых мышах массой в 1823 г при перора,пьном или подкожном введении препаратов. Гиполипемическая активность изучалась на моделях экзогенной и эндогенной гиперхолестеринемии на белых крысах самцах массой от 150 до 270, г. В сыворотке крови крус определяли содержание холестерина, общих липидов, -липопротеидов, общих фосфолипидов и триглицеридов основываясь на унифицированных клинических лабораторных методах исследований.

Результаты испытаний представлены в т абл, 3, Т а б л и ц а 2 пиримидинилтио уксусных кислот

го fO Я

s ч ю

го

ей Установлено, что острая токсичность исследуемых соединений для белых мьвцей варьирует от 160 до 460мг/ Картина отравления токсическими или смертельными дозами изучений соединений сходна в общих чертах и выражалась возникновением клоникотонических судорог, сильным урежением ды хания и гибелью мышей из-за остановки дыхания. Как показано в табл. 3, исследованные соединения проявили гиполипемическую активность при назначении крысам гиперхолестериновой диеты. Со держание холестерина в крови уменьшилось на 22,9--65%, фосфолипидов на 22,8-40,2% | -липопротеидов - на 44-75,2% и общих липидов - на 21,253,9%. Применявшийся в качестве стан дарта препарат мисклерон (клофибрейт в тех же условиях уменьшал количеств холестерина на 40,2%, фосфолипидов на 31,, U -липопротеидов - на 63,2 общих липидов-на 33 , 0% . Два соединения (Б-12 им-А1)проявили гиполипемическую активность на модели тритоновой гиперхолостеринемии у белых крыс в то время, как мисклерон на данной экспериментальной модели не активен (незначительно уменьшает количество триглицеридов). Таким образом, среди гидразидов (4-метил-6-диалкиламино-2-пиримидинилтио.) уксусных кислот обнаружены соединения, обладающие выраженной гиполипемической активностью в экспериментах на белых крысах на моделях экзогенной и эндогенной гиперхолестеринемии и данные соединения представляют собой большой интерес в качестве потенциальных гипохолестеринемических средств. Формула изобретения 1. Гидразиды 4-метил-6-диалкиламино-2-пиримидинчлтио)-уксусных кислот общей формулы gCH2CONHNH2 где R - диметиламино-, диэтиламино-, дибутиламино-, пиперидино- или морфолиногруппы, обладающие гиполипемической активностью. 2. Способ получения соединений по П.1, отличающийся тем, что 2-xлop-4-мeтил-6-диaлкилa IИнoпиримидины подвергают взаимодействию с метиловЕлм эфиром тиогликолевой кислоты в присутствии триэтиламина при температуре кипения его с последующей обработкой полученных эфиров гидразингидратом в среде этанола. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 3901887, . 260-256, опублик. 1976.