ГИПОХОЛЕСТЕРИНЕМИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО Российский патент 1995 года по МПК A61K31/10 

Изобретение относится к химическому соединению, а именно к трис(2-гидроксиэтил)аммоний индолил-3-тиоацетату, формулы

(I) обладающему гипохолестеринемическим действием. Указанное свойство предполагает возможность его применения для профилактики и лечения атеросклероза.

Одной из актуальных задач современной фармакологии и химии лекарственных средств является изыскание препаратов для профилактики и лечения атеросклероза и его осложнений. Число препаратов для медикаментозного лечения атеросклероза ежегодно возрастает, однако практическое применение получили лишь немногие из них, пригодные для длительного применения, малотоксичные и оказывающие гиполипидемическое действие.

Наиболее известным и эффективным является препарат клофибрат (мисклерон, этиловый эфир парахлорфеноксиизомасляной кислоты), который нашел применение в лечебной практике. Клофибрат оказывает многостороннее действие на липидный и липопротеидный обмен. Однако, необходимость применения препарата в виде нерастворяющегося в воде вещества, лишь постепенно переходящего в водорастворимую форму обусловила поиск новых водорастворимых препаратов гипохолестеринемического действия. Кроме того, при применении этого препарата был выявлен ряд таких побочных эффектов, как расстройство желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) головные и мышечные боли, кожная сыпь, образование желчных камней. Клофибрат также противопоказан при болезнях почек, печени, при беременности, обладает потенцирующим действием к ряду лекарств. Указанные негативные явления привели к запрещению в некоторых странах клофибрата. Поэтому, разработка эффективных фармакологических гипохолестеринемических средств является актуальной проблемой
Предлагаемое соединение известно как противошоковое, мембранстабилизирующее, психотропное и антибактериальное средство. Из известных свойств трис(2-гидроксиэтил)аммоний индолил-3-тиоацетата не следует со всей очевидностью его гипохолестеринемическое действие.

Наиболее близкими по структуре к заявляемому соединению являются трис(2-гидроксиэтил)аммониевые соли гетерил- тиоуксусных кислот, обладающие гиполипидемическим действием в дозе 25-50 мг/кг. Их применение в дозе 25 мкг/кг позволяет снизить холестерин и триглицериды в крови в сравнении с контролем на 2-8% и 10-16% соответственно. Эти соединения оказывают более выраженное гиполипидемическое действие, чем клофибрат: в дозе 50 мг/кг снижают уровень холестерина в крови на 2-32% по сравнению с ним, в дозе 25 мг/кг менее активны и снижают уровень холестерина в крови в сравнении с клофибратом на 2-7%
Цель изобретения получение безопасного для здоровья препарата из класса трис(2-гидроксиэтил)аммониевых солей гетерилтиоуксусных кислот, обладающего более высокой гиполипидемической активностью при более низкой дозе и практической нетоксичности для теплокровных.

Поставленная цель достигается биологически активным соединением трис(2-гидроксиэтил)аммоний индолил-3-тиоаце- татом (I, ВМ-2-84).

Трис(2-гидроксиэтил)аммоний индолил-3-тиоацетат (I, ВМ-2-84) получен взаимодействием индолил-3-тиоуксусной кислоты с триэтаноламином в среде низшего спирта: этанола, метанола, изопропанола при температуре 60-80^оС и соотношении реагентов 1:1 в течение 5-10 мин по схеме

Выход соединения 80-85% Строение синтезированного соединения доказано данными ИК-спектроскопии и подтверждено элементным анализом. В ИК-спектре соединения формулы (I) содержатся полосы поглощения в области 1610(СОО^-), 2930(СН₂), 3300(ОН) см^-1. Соединение представляет собой окрашенное в бежевый цвет кристаллическое вещество, неограниченно растворяющееся в воде, в спирте, водном ДМСО, не растворяется в углеводородах, эфире.

Способ получения соединения прост в исполнении, не требует применения катализаторов, дорогостоящих растворителей, выделение целевого продукта достигается известными приемами. Способ основан на доступном отечественном сырье и может быть легко осуществлен в промышленном масштабе. Так, триэтаноламин продукт крупнотоннажной химпромышленности. Сырьем для исходной кислоты также служат доступные крупнотоннажные продукты: индол, тиомочевина, иод, калий иодистый, монохлоруксусная кислота. Исследуемое вещество практически нетоксично для теплокровных, водорастворимо, обладает выраженным гиполипидемическим действием.

П р и м е р 1. Трис(2-гидроксиэтил)аммоний индолил-3-тиоацетат (I, ВМ-2-84). 20,7 г (0,1 моль) 3-индолилтиоуксусной кислоты растворяют в 80 мл абсолютного этилового спирта и приливают раствор свежеперегнанного триэтаноламина 14,9 г (0,1 моль) в 20 мл спирта. Раствор нагревают до кипения 75^оС, выдерживают 5 мин, охлаждают до 5^оС и медленно приливают 200 мл сухого эфира с одновременным тщательным перемешиванием до начала выкристаллизации продукта. С целью полного осаждения целевого продукта смесь выдерживают при 5-20^оС в течение суток, затем продукт отфильтровывают, сушат на воздухе. Выход 32,4 г (91%). Т.пл. 90-92^оС. Найдено, С 53,90; Н 7,08; N 7,86; S 8,94. Вычислено, С 53,91; Н 6,79; N 7,86; S 8,99.

П р и м е р 2. Аналогично при нагревании кислоты (20,7 г) с триэтаноламином (14,9) в 75-100 мл изопропанола при 80^оС в течение 5 мин и выдерживании раствора при 0-(-5)^оС в течение суток получено 30 г (84%) целевого продукта.

П р и м е р 3. Аналогично при нагревании смеси кислоты и триэтаноламина в метаноле в течение 15 мин при 60^оС и выдерживании смеси разбавленной сухим эфиром в соотношении 1:(3-5) в течение 24 ч при 0-(-5)^оС получено 32 г (90%) целевого продукта.

П р и м е р 4. Изучение гипохолестеринемического действия препарата (I) трис(2-гидроксиэтил)аммоний индолил-3-тиоацетата.

Эксперименты проводили на беспородных белых крысах, экспериментальную гиперлипидемию у которых создавали путем однократного введения внутрибрюшинно неионного детергента твина-80 из расчета 200 мг вещества на 100 г массы тела. Животные забиваются через сутки после инъекции твина-80. В крови определяют содержание общего холестерина по Ильину и триглицеридов по Карлсону и Игнатовской. Исследуемый препарат (I) вводят внутрибpюшинно через 5 мин после твина-80.

Эффективность действия препарата сравнивают с официальным противосклеротическим препаратом-клофибратом.

Соединение (I) и клофибрат вводили в дозе 25 мг/кг. Результаты опытов подвергались статистической обработке и определялись среднеквадратичные ошибки и достоверности различий и сравниваемых показателей при P=0,05.

Данные о влиянии исследуемого соединения и клофибрата на содержание холестерина и триглицеридов в крови крыс с "твиновой" моделью гиперлипидемии приведены в таблице. Эти данные свидетельствуют о том, что исследуемое соединение в дозе 25 мг/кг в опытах на крысах вызывает снижение уровня холестерина и триглицеридов в крови опытных животных на 36% и 42% соответственно по сравнению с контролем.

Применение клофибрата и соединения (I) в равных дозах 25 мг/кг показывает, что предлагаемое соединение более активно, чем клофибрат, применение которого приводит к снижению уровня холестерина и триглицеридов в крови животных на 29 и 20% соответственно по сравнению с контролем. При этом при применении клофибрата в большей степени снижается уровень холестерина, чем липопротеидов низкой плотности, т.е. в большей степени снижается уровень неатерогенных липопротеидов высокой плотности.

Гиполипидемическое действие вещества (I) обусловлено не только уменьшением общего уровня холестерина в крови, а, что особенно важно, уменьшением содержания в крови атерогенных липопротеидов низкой плотности (см. таблицу). При этом содержание липопротеидов низкой плотности уменьшается в большей степени, чем снижается уровень холестерина в крови, и, таким образом, нормализуется липопротеидный состав крови и содержание холестерина приближается к физиологической норме для организма животных (интактные животные) (см. таблицу).

Следует отметить, что аналогичного снижения уровня холестерина в крови, вызванного введением исследуемого соединения в дозе 25 мк/кг, можно достичь, используя клофибрат в большей дозе: в дозе 50 мг/кг клофибрат снижает уровень холестерина на 30% в дозе 100 мг/кг на 79% но при этом состояние животных резко ухудшается и наблюдается их полная гибель.

Таким образом, соединение (I) проявляет гиполипидемическое действие более ярко выраженное и в меньшей дозе, чем клофибрат.

Заявляемое соединение также более активно, чем аналоги по строению и, что особенно важно, при его применении можно достичь комплексного лечебного действия, учитывая известное его противошоковое, антибактериальное, психотропное и мембpанстабилизирующее действие.

П р и м е р 5. Изучение токсичности препарата (I).

Изучение токсичности проведено на беспородных белых мышах массой 20-22 г при внутрибрюшинном, пер.ос. введении препарата. Изучалось резорбтивное действие препарата и хроническая токсичность. При внутрибpюшинном введении LD₅₀ 3000 мг/кг, при введении через рот LD₅₀ 4466(3937-5001) мг/кг. Вещество не обладает кожно-нарывным и резорбтивным действием.

В хроническом опыте при длительном применении препарата в течение 5 мес. в дозах 40 и 70 мг/кг отмечены определенные изменения в тканях сердца, печени, легких, почках, которые менее заметны в структурах коры головного мозга и селезенки белых мышей в сравнении с контролем. В хроническом опыте при введении препарата в дозе 10 мг/кг не выявлено отклонений в тканях животных. Таким образом исследуемое соединение относится к практически нетоксичным веществам.

Полученные данные свидетельствуют о том, что на основе доступного химического сырья синтетическим путем с высоким выходом получено водорастворимое, высокоактивное, нетоксичное гипохолестеринемическое средство трис-(2-гидрокси- этил)аммоний индолил-3-тиоацетат. Учитывая его активность и др. можно считать заявляемый препарат перспективным для создания лекарственного средства для лечения и профилактики атеросклероза и его осложнений.

Изобретение относится к медицине, в частности к использованию средств с гипохолестеринемической активностью. Для этого предлагается соединение трис-(2-гидроксиэтил) аммоний индолил-3-тиоацетат, которое,являясь нетоксичным веществом, может быть использовано для лечения гиперхолестеринемии и профилактики атеросклероза. 1 табл.

ГИПОХОЛЕСТЕРИНЕМИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО, отличающееся тем, что оно представляет собой трис(2-гидроксиэтил)аммоний индолил-3-тиоацетат формулы