Амиды 1,3-дифенилпиразол-4-карбоновой кислоты, обладающие способностью уменьшать влечению к алкоголю Советский патент 1991 года по МПК C07D231/14 A61K31/415 A61P25/32 

Изобретение относится к синтезу биологически активных химических соединений, конкретно к синтезу амидов 1.3-дифенилпиразол-4-карбоновой кислоты, обладающих способностью уменьшать влечение к алкоголю.

Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения их в медицине.

В литературе известен тетурам (антабус) - тетраэтилтиурамдисульфид формулы

НдС

CoHs

iI

f-C-S-S-C-N

HgC S

S CoH.

N.I Ю

обладающий способностью вызывать отю с о о вращение к алкоголю и применяющийся для лечения алкоголизма.

Известны соединения, аналогичные по структуре, а именно амиды 1-(замещенный фенил)-5-аякоксипиразол-3-карбоновой кислоты.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Указанные свойства определяются химической структурой амидов 1,3-дифенилпиразол-4-карбоновой кислоты общей формулы I, CONRj

Y

С,Н5

где NR2 означает группу NHCHzCeHs,

О

МНСН2СН{ОН)-СНз, NH С Н (С N3)2, МНС(СНл13. N{C2H5)2, NHC4Hg-H, NCQHg-Hfe;

. или - О -СНз-НС.1.

указанные соединения получают взаимодействием 1,3-дифенилпиразол-4-карбоновой кислоты с первичными аммна - и в сухом бензоле или дихлорэтане.

Для фармакологических испытаний использован ам/1ды 1,3-дифенилпиразол-4-. карбоновой кислоты I, где NR2 МНСНаСбНз (LO;

О Об); NHCH2CH(OH)CH3 (в);

ЫНСН(СНз)2 (1г); ЫНС(СНз)з (1д}; N(C2H5)2 (1е); МНСлНд-н (ж); N(UH9-H)2 (1з);

Исследование проводилось по тестам:

I.Острая токсичность соединений.

Острая токсичность соединений оценивалась по вещества при внутрибpюuJиннoм введении, вызывающей гмбель 50% животнь х в течение 24 ч. Используемые животные - мыши массой 18-22 г,

II,Изучение специфичности эффектов соединений на этанолокисляющие ферментные системы по характеру влияния этих соединений на действие алкоголя, ацетальдегида и тиопентала натрия,

1,Потенцирование и пролонгирование зтанолового наркоза.

Этанол в виде 25%-ного раствора использовался внутрибрюа инно в дозах 3,44,3 г/к в случае изучения потенцирования и 4,5-5,3 г/кг S случае пролонгирования. Используемые животные - мыши массой 18-22 г. Введение изучаемых соединений внутрябрюшинное за 30 мин до введения этанола.

2,Потенцирование и пролонгирование наркоза, вызываемого ацетальдегидом. Ацетальдегид в виде5%-ного раствора использовался внутркбрюшинно в дозах 200-250 мг/кг 8 случае изучения потенцирования, и в дозах 400-450 мг/кг в случае пролонгирования. Используемые животные- мыши массой 18-22 г. Введение изучаемых соединений внутрибрюшинное за 30 мин до введения ацетальдегида.

3,Потенцированг е м пролонгирование наркоза, вызываемоготиопенталом натрия.

Тиопзнтал натрия использовался внутривенно а дозе 12 мг/кг а случае изучения потенцирования и в дозе 30 мг/кг в случае пролонгирования. Используемые животные - мыши массой 18-22 г. Введение изучаемых соединений внутрибрюшинное за 30 мин до введения тиопентала натрия.

Потенцирующий эффект соединений на этаноловый, ацетальдегидовый и тиопенталоаый наркозы оценивался по ЕОбо-дозе, при которой под влиянием изучаемого соединеиия возникает наркоз (боковое положение) у 50% животных. Пролонгирующее действие соединений определялось по дозе, прм которой они в два раза увеличивают промолжительность наркоза (бокового положения) животных, вызываемого этанолом, ацетальдегидом или тиопенталом натрия. Каждый раз, когда изучали потенцирующие и пролонгирующие эффекты соединений, подбирали на группе контрольных

5 животных субнаркотическую или наркотическую дозы для этанола, ацетальдегида или тиопентала натрия. EDso и LDso вычисляли fio методу Лигфилда и Уилкоксона.

При сопоставлении LDso и эффектов

0 изучаемых веществ на острое действие этанола, ацетальдегида и тиопентала натрия были отобраны наименее токсичные соединения, обладающие максимально выражеиным влиянием на этанолокисляющие

5 системы.

В результате первичного фармакологического обследования (см, пример 1) по тестам I; 1.1; .2; 11.3 показано, что наиболее активными и наименее токсичными соединениями являются соединения 16, 1ж и з. Дозы этих соединений, при которых они оказались эффективными для потенцирования и пролонгирования этанолового наркоза, /являются в 2-4 раза меньшими в

5 сравнении с дозами, в которых указанные соединения потенцируют или пролонгируют наркоз, вызываемый тиопенталом натрия или ацетальдегидом. Эти факты свидетельствуют о том, что данные вещест0 sa обладают специфическими свойствами угнетать зтанолокисляющую систему у жи, БОТНЫХ,

С целью выявления у соединений б и ia возможных противоалкогольных свойств

5 дальнейшее их изучение проводили на крысах, спонтанно потребляющих длительные сроки алкоголь,

III. Влияние некоторых произвольных 1,3-дифенилпиразол-4-карбоновой кислоты

0 (соединений б и is) из потребление алкоголя крысами в условиях свободного выбора между 15%-ным раствором этанола и водой, при разных сроках спонтанной алкоголизации животных.

Эксперименты проведенц на 80 крысах (самцах) массой 350-450 г, предаарительно длительные сроки (4-14 месяцев) спонтанно потреблявших 15%-ный раствор этанола в /1/словиях свободного выбора между алкоголем и водой. Для опытов отбирали животных, потребляющих в сутках в среднем около 50 мг/кг 15%-ного раствора этанола.

Опыты проводились по схеме; учет среднесуточного потребления алкоголя 5 каждым животным за одну неделю (фон) до введения изучаемого вещества, учет среднесуточного потребления алкоголя отдельно за первую и вторую недели при введении изучаемого вещества и за одну неделю по- 10 еле прекращения введения изучаемого вещества (отмена). (Изучаемые соединения вводили внутрибрюшинно два раза в день в течение двух недель). Контрольной группе животных с аналогичными сроками предва- 15 рительного пребывания в условиях свободного выбора между 15%-ным раствором этанола и водой и аналогичным уровнем потребления алкоголя в период опыта внутрибрюшинно вводили дистиллированною воду 20 в объемах, равноценных объемам рзстворов вводимого изучаемого соединения.

Подсчитывали по каждой группе фоно вое среднесуточное потребление 15%-ного раствора этанола на 1 кг веса, отдельно за 25 первую и вторую недели при введении изучаемого вещества и за первую неделю после его отмены. Фоновое потребление алкоголя принимали за 100% и по отношению к этом уровню рассчитывали потребление алкого- 30 ля в каждую из последующих недель.

Полученные результаты показали (см.пример 2), что под влиянием соединения 15 в дозе 100 кг/кг у животных после четырех месячного контакта с алкоголем в уело- 35 ВИЯХ свободного выбора между водой-и 15%-ным раствором этанола потребление последнего статистически значимо уменьшается по сравнению с фоновым уровнем (50 мл/кг 15%-ного этанола в сутки) на 34% 40 (р 0,01 первую в неделю введения препарата, на 18% - во вторую неделю, а после окончания введения потребление алкоголя существенно неотличается от исходного потребления и составляет 104% (р 0,05) от 45 фонового уровня.

У животных после девятимесячного контакта с алкоголем (см. пример 3) соединение 16 в дозе 100 мг/кг приводит к сни.жению потребления по сравнению с фоновым 50 уровнем алкоголя на 22% (р 0,01) в первую неделю введения препарата, на 30% (рс 0,01)- во вторую неделю, а после прекращения введения потребление алкоголя составляет 95% (р 0,05) от фонового уровня. 55

Под влиянием соединения 1з в дозе 50 мг/кг у животных после 14-месячного контакта с алкоголем его потребление снижается на фоне введения вещества в первую неделю на 39% (р 0,01), вторую - на 37%

(р 0,05), после прекращения введения потребление алкоголя остается уменьшенным по сравнению с исходным уровнем (фон) на 43%(р . 0,01). Сходные результаты получены у крыс 19-месячных алкоголиков (см. примеры 4 и 5).

Таким образом, результаты изучения влияния соединений 16 и 1з на потребление 15%-ного растзора .танола & условиях свободного выбора между водой и алкоголем свидетельствуют о том, что эти соединения уменьшают у жмзстных влечение «алкоголю при разных сроках экспериментального алкоголизма. Указанные соединения могут быть использованы в медицине с целью фармакологического воздействия, снижающего патологическое в ечение к алкоголю.

Пример 1. LD50 и влияние веществ ia-Sk на эффекты тиопентала натрия, этанола и ацетальдегида при субнаркотинеских и наркотических дозах показаны в табл. 1.

Потребление 15%-ногораствора зтанола 50 мг/кг в сутки каждой крысой - соответствует фону (100%) в примерах 2-5.

Пример 2. Влияние соединения 16 вводимого в дозе 100 мг/кг два раза в сутки в течение двух недель, на потребление алкоголя крысами после их четырехмесячного пребывания в условиях свободного доступа к 15%-ному раствору этанола и воде приведено а табл. 2.

Пример 3. Влияние соединения б (100 мг/кг два раза в сутки в течение двух недель) на потребление алкоголя крысами после их десятимесячного пребывания в условиях саободного доступа к 15%-ному раствору этанола и воде указано в табл. 3.

Пример 4. Влияние соединения 1з (50 мг/кг два раза в сутки в течение двух недель) на потребление алкоголя крысами после их 14-месячного пребывания в услоВ1.1лх свободного доступа к 15%-ному раствору этанола и воде показано в табл, 4.

Пример 5. В.чиянме соединения 1з (100 мг/кг) на потреблениез алкоголя крысами после их 19-месячного пребывания в условиях свободного доступа к 15%-ному рйстзору этанола и воде указано в табл.5.

В примерах 5-14 для ТСХ используют пластинки силуфел, УФ-254, этилацетат.

Пример 6. Беизиламид 1,3-дифенилпиразол-4-карбоновой кислоты (1а).

Кипятят 2,64 г (0,01 моль) 1,3-дифенилпиразол-4-карбоновой кислоты в 10 мл тионилхлорида в течение 1 ч. Избыток тионилхлорида отгоняют в вакууме, под кон.ец 3 раза с добавлением абсолютного бензола. Остаток растворяют в 50 мл сухого дихлорэтана, к полученному раствору при перемешивании и охлаждении (темпаратуpa бани - 0,5-1°C) приблвляют по каплям за 15 мин 2,14 г (0,02 моль) бензиламина в 10 мл сухого дихлорэтана и оставляют при комнатной температуре до следующего дня. Выпавший осадок хлоргидрата бензиламина отфильтровывают. Фильтрат промывают водой, 10%-ным раствором едкого натра, снова во,цой, сушат над прокаленкыгу сульфатом магния, профильтровывают от осушителя и упаривают, Остаток кристаллизуют из спирта. Получают 2,22 г (63%) целевого продукта, т.пл. 145,5-146 CRf 0,85,

Найдено,%: С 78,24; Н 5,37; М 11,81.

C23P29N30.

Выч1лслено,%: С 78,14; Н 5,43; N 11,88.

Пример 7. Морфолид 1,3-дифенилпиразол-4-карбоноБОй кислоты (16).

Кипятят 2,64 г (0,01 моль) 1,3-дифенилпиразол-4-карбоновой кислоты в 10 мл тионилхлорида в течение 1 ч. Избыток тионилхлорида отгоняю г в вркууме, под конец 3 раза с добавлением абсолютного бензола. Остаток растворяют в 50 мл абсолютного бензола и к полученному раствору при перемешивании и охлаждении (температура ба.ни 5-6°С) прибавляют по каплям за 8-10 мин 1,74 г (0,02 моль)-морфолина в 10 мл абсолютного бензола и оставляют при комнатной температуре до следующего ,дня. Выпавший осадок отф;1льтровывают. промы ;эют абсолютным бензолом, подсушивают и обрабатывают водой, нерастворившуюся часть отфи/ ьтровывают, получают 0,7 г морфолида 1.3-дифеимлпиразог.-4-кэр5оновой кислоты. Бензольный фильтрат промывают водой, 10%-ным раствором едкого натра, опять водой, сушат, профильтровывают и упарив.зют. Получают 1,85 г морфолида. Общий выход 2,2 г (77%), т.пл. 172,5-173,5Ч: (из спирта). Rf 0,51.

Най,о.ено.%: С 72,11; Н 5.70; М 12.60,

C20Ht9N302.

Вычис.лено,%; С 72,06; Н 5,76; N i2,60.

УФ-спектр в спирте, С 12-10 М, л i - 208, Л.2 - 274.

ИК-спектр в хлороформе, С - 0,05 W, d 0,16 мм, У с о 1620 , V двойных связей гетероцикла 1550см .Масс-спектр, т/е 333 (мол,масса 333).

П р и м е р 8. Изопропанояам /1Д 1,3-дифенилпиразол-4-йЗрбоновой кислоты (is),

Анапогично примеру 2 при взаимодействии 0,01 моль 1,3-дифенилпиразол-4-карбоновой кислоты с 1,5 г (0,02 моль) изопропаноламина получают 2,71 г (84%) целевого соединения т.пл. 139.5-140°С (из оихлорэтана). Rf 0,76.

Найдегю,%: С 70,86; Н 5,87; N 13.05.

С19Н19Гмзб2„

Вычислено.%: С 71,01; Н 5,97; N 13,07.

П р и м е р 9. Изопропиламид 1,3-дифенилпмразол-4-карбоновой кислоты (1г).

Аналогично примеру 1 при взаимодействии 0,01 моль 1.3-дифенилпиразол-4-карбоновой кислоты с 1,2 г (0,02 моль) /(Зспропмламина получают 2,58 г (85%) целевого соединени, т.пл. 203-203,5°С (из спирта), Rf 0,76.

Найдено,%: С 74,70; Н 6,30; N 13,55.

CigHigNsO.

Вычислено, %; С 74.71; н 6,29; N 13,75.

Пример 10, трет-Бутиламид 1,3-дифенилпиразол-4-карбоновой кислоты (1д).

Проводят реакцию аналогично примеру 2 с 1,5 г (0,02 моль) трет-бутилэмина. Реакционную смесь на следующий день обрабатывают водой, 10%-иым pacTBOpOfv) едкого натра, снова водой, сушат, профильтровывают и упаривают. Остаток кристаллизуют из спирта,-получают 2,05 г (54%) целевого вещества, т.пл. 155-156 С. Rf 0,80.

Найдено,%: С 75,24; Н 6,66; N 13,33.

C20H21N30.

Вычислено,%;.С 75,19: Н 6,64; N 13,14.

Пример 11. Диэтиламид 1,3-дифенилпир830л-4-карбоновой кислоты (ie).

Проводят реакцию аналогично примеру 2 с 1,46 г (0,02 моль) диэтиламина. После отгонки растворителя маслообразный остаток обрабатывают петролейным эфиром, закристаллизовавшееся вещество отфильтровывают, г;олучают2,21 г(70%) целевого соединения, т.пл, 122-122,5°С (из спирта). Rf 0.62.

Най,цено.%; С75,10; Н 6,61; N 13,30.

C20H2lN30.

8ычислёно,%; С 75,19; Н 6,64; N 13,14.

Пример 12, н-Бутиламид 1,3-дифенилпиразол-4-карбоновой кислоты (1ж).

Проводят реакцию аналогично примеру 2с 1,46 г (0,02 моль) н-5утиламина. Реакционную смесь промывают водой. 10%-ным раствором едкого натра, снова водой, сушат, отфильтровывают и упаривают. Получают 2,63 г (82%) целевого н-бутиламида, т.пл. 137,5--|38.5°С (из спирта). Rf 0.80.

УФ-спектр в спирте. С 2-10 М, li 207, Я2 272.

ИК-спектр Б хлороформе, С 0,05 М, d 0,16мм, i-iMH 3440 п) 1640см V двойных связей гетероцикла + ANH 1555 . Масс-спектр, т/е 319 (мол, масса 319).

Пример 13. Ди-н-бутиламид З-ди-фенилпирэзол-4-карбоновой кислоты (з).

Проводят реакцию аналогично примеру 2 с 2,59 г (0,02.моль) дибутиламина. Реакционную смесь промывают водой, 10%-ным раствором адкого натра, снова водой, сушат, отфильтровывают и упаривают. Маслянистый остаток затирают с петролейным эфиром, отфильтровывают закристаллизовавшееся вещество, получают 2,18 г (60%) целевого продукта, т.пл. 58-69°С (из спирта). RfO.79.

Найдено,%: С76,80; Н 7.80: N 11,27.

C24H29N30.

Вычислено,%: С76,78: Н 7,78; N 11,19.

УФ-спектрвспирте, C 210 M,Ai 209 А2 276.

ИК-спектр в хлороформе, С 0,05 Ы. d 0,16 мм, Vc 0 1617 см двойных связей гетероцикла 1550 см .

Масс-спектр, т/е 375 (мол. масса 375).

Пример 14. Пиперидин 1,3-дифанилпиразол-4-карбоновой кислоты (1и).

Проводят реакцию аналог-ично 2 с 1,7 г (0,02 моль) пиперидина. На t педующий день отфильтровывают осадок хяоргидрата пиперидина, фильтрат промывают водой, 10%-ным раствором едкого натрз, снова водой, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток растворяют в абсолютном бензоле и осаждают петролейнь м зф1 1ром. Выпавшее вещество отфильтровыают, промывают петролейным эфиром и кристаллизуют из спирта. Получают 1,8 г (54%) целевого пиперидина, т.пл. 148,5-149.5°С. Rf 0,70. Найдено,%; С 76,29; Н 6,56; N 12,60.

C2lH2lN30.

8ычис1ено.%; С 78,10; Н 6,40; N 12,68.

П р VI м 60 io. Хлоргидрат N-метиппиГ еридид5 1,3-д/фвнилпирэ;- ол-4-к9рбоновой кислоты Ixj.

Проводят реакц ю аналогично примеру 2 с 1 г (0.01 моль) -Ч-метилпиперазина. На следующий день осадок отфильтровывают, промывают абсолютным бензолом, кристаллиэуют из спирта, затем из бутанола. Получают 1 г (26%) цзлеэого соединения, т.пл. 242-243°С.

Найдено.%; С 65,93; Н 6.03; N 14,84; С1 9,24. C2iH22N40-HCI.

Вычислено,%; С 65,86; К 6,06; N 14,62,а 9,26.

Rf 0,84 (тех на пластинах DC AlufoHen 150F254 нейтральный, тип Т. метакол).

Амиды 1,3-дифенилпиразол-4-карбоновой кислоты общей формулы Y СеН, где NR2 означает группу NHCHzCeHs, О NH )СЙ, N/HCUfCH,,) NHC(CH3)3, N(C2H5)2. NHC4H9-H, N(C4H9-н)2. Nf). обладающие способностью уменьшать вле че чение к алкоголю. сл

Примечани е.ПД - проленгирующая доза.

г а 6 л и ц г

Таблица2

Таблица

Т а б л и tt ® 4

Таблицаб