ВЕЩЕСТВО, СПОСОБНОЕ СНИЖАТЬ ВЛЕЧЕНИЕ К ЭТАНОЛУ Российский патент 1998 года по МПК A61K38/03 

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам, обладающим способностью снижать влечение к этанолу.

Имеющиеся в настоящее время средства, снижающие влечение к этанолу, не являются специфичными в этом отношении или обладают побочными эффектами. Все они являются чужеродными для организма веществами. Например, диазепам или феназепам обладают выраженным седативным действием и при их применении развивается толерантность [3]. Нейролептики оказывают общеугнетающее действие. Антабус, наиболее широко применяемый для лечения алкоголизма, не влияет на центральные механизмы патологической мотивации, оказывает побочное действие на метаболизм ксенобиотиков в печени.

Авторы заявки предлагают применять нонапептид (trp-ala-gly-gly-asp-ala-ser-gly-glu) как средство, способствующее снижению влечения к этанолу при сформированной физической и психической зависимости от алкоголя. Это свойство нонапептида проявляется при его парентеральном введении в дозе 100 мкг/кг. Подобных свойств у нонапептида в литературе ранее не описано. Нонапептид был впервые выделен в 1972 г. из крови спящих кроликов и в 1974 г. была определена его аминокислотная последовательность [9]. Нами использовался нонапептид, синтезированный классическими методами в растворе путем конденсации двух блоков по схеме (1 - 4) + (5 - 9), полученных последовательным наращиванием пептидной цепи с C-конца. Для защиты функциональных аминокислот использовали Boc и z-группы.

Нонапептид воздействует на центральную нервную систему, оказывая выраженное влияние на сон [7], обладает способностью изменять пиркадные ритмы [6], обладает выраженным антистрессовым действием [4]. Нонапептид использовался для лечения больных бессонницей [8]. Действие нонапептида связано с центральными механизмами патологических мотиваций. Он обладает способностью изменять метаболизм серотонина, увеличивает активность МАО типа B [1]. Нонапептид является эндогенным веществом, его присутствие показано в мозге крыс, мышей, крови человека [2]. Изучение токсичности нонапептида позволило установить (пример 1), что в дозе 25 мг/кг он не оказывал токсического действия на мышей. Эта доза в 250 раз превышает дозу, используемую для снижения патологического влечения к этанолу. Более того, хроническое введение нонапептида мышам и крысам на протяжении 10 дней не привело к гибели ни одного из экспериментальных животных. Столь низкая токсичность вероятно связана с тем, что нонапептид является эндогенным веществом и быстро метаболизируется в организме.

Нонапептид при внутрибрюшинном введении обладает способностью снижать влечение к этанолу у мышей после 3 месяцев потребления этанола и у крыс после 10 месяцев потребления этанола в условиях свободного выбора (пример 2, 3). Нонапептид обладает слабым активирующим действием непосредственно после введения, не вызывает этаксии и каталепсии, не оказывает выраженного влияния на сердечно-сосудистую систему и дыхание. Действие нонапептида на животных со сформированной зависимостью от этанола связано, вероятно, с компенсацией дефицита эндогенного нонапептида. Так, было показано, что при формировании физической зависимости от этанола на III стадии экспериментального алкоголизма концентрация нонапептида значительно снижена в головном мозге животных [2].

Таким образом, нонапептид является антиалкогольным средством эндогенного происхождения с новым оригинальным типом действия на патогенетические механизмы развития зависимости от этанола.

Нонапептид может найти применение для лечения алкоголизма на стадии сформированной физической зависимости от этанола.

Предлагаемой лекарственной формой является раствор для парентерального применения.

Пример 1. Изучали токсическое действие нонапептида на мышей (табл. 1).

Оказалось, что при введении в дозах вплоть до 25 мг/кг, т.е. в 250 раз превышающих дозу, в которой нонапептид оказывает влияние на потребление этанола, гибели животных зарегистрировать не удалось. Дальнейшее увеличение дозы представляется нецелесообразным.

Пример 2. Изучали влияние нонапептида на потребление алкоголя мышами после 3-х месяцев потребления 10%-ного раствора этанола в условиях свободного выбора между алкоголем и водой. Нонапептид вводили в дозах 50 и 100 мкг/кг внутрибрюшинно. Введение нонапептида в дозе 50 мкг/кг (табл. 2) в течение 7 дней не оказывало достоверного влияния на потребление этанола, которое достоверно не отличалось от контроля и после прекращения инъекций нонапептида. Введение нонапептида в дозе 100 мкг/кг два раза в сутки вызывало уменьшение потребления этанола на 38% на фоне введения нонапептида, однако после прекращения введения потребление раствора этанола достоверно не отличалось от контроля (табл. 2). При введении нонапептида в дозе 100 мкг/кг один раз в день потребление этанола значительно снижалось - во время инъекций нонапептида на 56%, после прекращения инъекций потребление этанола оставалось сниженным на 53% (табл. 2).

Пример 3. Изучали влияние нонапептида на потребление этанола крысами, потреблявшими значительные количества алкоголя на протяжении 10 месяцев в условиях свободного выбора. После предварительного тестирования в течении 10 дней животные были разделены на 2 группы, одной из которых вводили нонапептид, а другой - физиологический раствор. Нонапептид вводили в дозе 100 мкг/кг. Инъекции нонапептида в первые 7 дней введения вызывали уменьшение потребления этанола на 31% по сравнению с фоном (табл. 3). На вторую неделю введения потребление этанола уменьшалось на 44% по сравнению с фоном (табл. 3). После прекращения введения нонапептида потребление этанола у опытных животных не только остается сниженным, но уменьшается до 37% по сравнению с фоном. Потребление воды как в период введения нонапептида, так и после его отмены в целом не изменялось, хотя животные переключались с раствора этанола на воду. Если в первые 10 дней тестирования крысы потребляли практически только раствор этанола, то после введения нонапептида потребление воды значительно увеличивалось. Контрольные животные в период введения физиологического раствора и после прекращения инъекций потребляли только раствор этанола. Потребление воды было менее 4% при введении физиологического раствора и менее 11% после его отмены.

В качестве препаратов сравнения использовали феназепам и антабус, которые вводили в аналогичных условиях (табл. 4). Феназепам вызывал значительное уменьшение потребления этанола как в 1, так и 2 неделю инъекций, однако после прекращения инъекций потребление этанола возвращалось к норме. При введении феназепама потребление воды уменьшалось (включая воду раствора этанола), так что, вероятно, уменьшение потребление этанола частично происходило за счет уменьшения общего объема потребляемой жидкости. Потребление этанола значительно снижалось на II неделю введения антабуса (табл. 4). При этом значительно возрастало потребление воды, что может быть связано с неблагоприятным действием препарата на метаболизм в печени. После прекращений инъекций анатабуса потребление этанола достоверно от контроля не отличалось.

Литература
1. Ашмарин И.П., Доветова Е.Л. Докл. Акад. наук, 1980, т. 255, N 6, с. 1501 - 1503.

2. Буров Ю. В. , Юхананов Р.Ю., Майский А.И. Бюлл. экспер. биол. мед., 1982, N 9, с. 67 - 69.

3. Воронина Т. А., Гарибова Т.Л., Неробкова В.Н. Фармакология и токсикология, 1980, N 5, с. 546 - 551
4. Коплик Е. В., Ведяев К.М., Михалева И.И. с соавт. Докл. Акад. наук, 1982, т. 267, с. 230 - 233.

5. Саргоян А. С., Сумская Л.В., Александрова И.Ю. с соавтор. Биорганическая химия, 1981, т. 7, с. 1125 - 1149.

6. Grar. M., Christen R., Schosnenberger G.A., Peptides, 1982, v.3, 623 - 626.

7. Kafi S. , Monnier M., Gallard I.M. Neuroscience lett., 1979, v. 13, 165 - 172
8. Schneider-Helmert D. , Gnirss F., Schoenenberger G.A. Experientia, 1981, v. 37, 913 - 917.

9. Monnier M., Schoenenberger G.A., Proc. of the III congr. Europpee de de recherche sur le sommeis, 1976, Montpellier (Karger, Basel), 27 - 39.

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам, обладающим способностью снижать влечение к этанолу. Сущность изобретения заключается в том, что известное ранее средство нонапептид (trp-ala-gly-gly-asp-ala-ser-gly-glu) предлагается в качестве вещества, способного снижать влечение к этанолу. 4 табл.

Применение нонапептида trp-ala-gly-gly-asp-ala-ser-gly-glu в качестве вещества, способного снижать влечение к этанолу.